RESEARCH

חוקרים באוניברסיטת תל אביב, בהובלת פרופ' אילנה גוזס מהמחלקה לגנטיקה מולקולרית של האדם וביוכימיה בבית הספר לרפואה ומבית הספר סגול למדעי המוח, חשפו מנגנון המשותף למוטציות בגנים ADNP ו-SHANK3שגורמות בין היתר לאוטיזם ולסכיזופרניה... בנוסף מצאו החוקרים שתרופה ניסיונית שפותחה בעבר במעבדתה של פרופ' גוזס יעילה במודל חיות עם מוטציות בגנים אלו ו עשויה להתאים לטיפול במגוון תסמונות נדירות הפוגעות בתפקוד המוח.

לדברי החוקרים, הממצאים המעודדים עשויים להוביל לטיפול יעיל במגוון תסמונות נדירות הפוגעות בתפקוד המוח, וגורמות בין היתר לאוטיזם, לסכיזופרניה, ולמחלות נוירו-דגנרטיביות כמו מחלת האלצהיימר. המאמר פורסם בכתב העת היוקרתי Molecular Psychiatry.

במחקר השתתפו: ד"ר ינינה איבשקו-פחימה, מראם גנאים, ענבר בן-חורין-חזק, אלכסנדרה לובינצבה, נעמי בלייצ'ה, ענבר פישר, גלעד לוי, ד"ר שלמה סרגוביץ', ד"ר גדעון כרמון, וד"ר אליעזר גלעדי מבית הספר לרפואה ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, ד"ר בועז ברק מבית הספר למדעי הפסיכולוגיה  ומבית הספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב, וד"ר שולה שצמן מהמחלקה למתמטיקה ומדעי המחשב באוניברסיטה הפתוחה.

פרופ' גוזס: "אוטיזם נגרם במקרים מסוימים על ידי מוטציות בגנים שונים. נכון להיום מוכרות יותר מ-100 תסמונות גנטיות הקשורות לאוטיזם, מהן כ-10 שנחשבות לנפוצות יחסית. במעבדה שלנו אנחנו חוקרים בעיקר את אחת מהן, תסמונת ADNP - שנגרמת על ידי מוטציה בגן ADNP, המשבשת את תפקודו של החלבון  ADNPופוגעת במבנה השלד של תאי העצב במוח. במחקר הנוכחי זיהינו מנגנון פגיעה במבנה השלד התאי אשר משותף למוטציה זו, ולמוטציה בגן ידוע נוסף שקשור לאוטיזם ולסכיזופרניה, בשם SHANK3. ההערכה היא כי שני הגנים אחראים לאלפי מקרים של אוטיזם ברחבי העולם."

בשלב הראשון של המחקר נטלו החוקרים תאים מחולים עם תסמונת ADNP. הם מצאו שכאשר החלבון ADNP פגום, נוצרים תאי עצב עם פגיעה במבנה השלד, שמשבשת את תפקודו של המוח. עם זאת, הם גילו שקיימים סוגים שונים של מוטציות ב-ADNP, ובחלקם הפגיעה פחותה.

פרופ' גוזס מסבירה: "מצאנו שמוטציות מסוימות מוסיפות לחלבון ADNP מקטע אשר מגן עליו ומפחית את הנזק דרך קישור לאתר בקרה של מערכת השלד התאי. בין היתר ידוע שאתר בקרה זה קיים גם ב-SHANK3 - חלבון חשוב שנחקר רבות, ומוטציות שלו קשורות לאוטיזם ולסכיזופרניה. הסקנו כי היכולת להיקשר ל-SHANK3 ולחלבונים דומים מספקת הגנה מסוימת מפני נזקי המוטציה."

בשלב הבא מצאו החוקרים אתרים נוספים על פני החלבון ADNP שיכולים להיקשר לחלבון SHANK3 ולחלבונים דומים. אחד האתרים הללו אותר במקטע NAP, המשמש כתרופה ניסיונית (בשם Davunetide) שפותחה אף היא במעבדתה של פרופ' גוזס.

יתר על כן, החוקרים הראו כי טיפול לאורך זמן באמצעות התרופה הניסיונית הביא לשיפור חיובי בהתנהגותם של חיות המודל עם אוטיזם שנגרם ע"י מוטציה ב- SHANK3.  

פרופ' גוזס: "במחקרים קודמים הראינו שהתרופה מועילה במקרה של תסמונת ADNP. בעקבות המחקר החדש, אנחנו מאמינים שהתרופה עשויה להועיל במקרה של תסמונת Phelan McDermid שבה 3SHANK עובר מוטציה וגם בתסמונות נוספות הגורמות לאוטיזם במנגנון המשותף."

התרופה הניסיוניתDavunetide  קיבלה מעמד של תרופת יתום מה-FDA לטיפול עתידי בתסמונת ההתפתחותית הנדירה ADNP. התרופה מוגנת במגוון פטנטים בחברת רמות שליד אוניברסיטת תל אביב. בשיתוף עם פרופסור גוזס כחוקרת הראשית ויזמים עסקיים הוקמה חברת עתיד - ATED - תרפיוטיקס לפיתוח דבונטיד לתסמונות אוטיסטיות נדירות מחד ולמחלות מוח נפוצות אחרות מאידך.

המחקר הובל על ידי הדוקטורנט ג'ייקוב דמביצר מאוניברסיטת נאפולי באיטליה ופרופ' שי מאירי מבית הספר לזואולוגיה בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז וממוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט באוניברסיטת תל אביב, בשיתוף עם פרופ׳ פסקוואלה ראיה והדוקטורנטית סילביה קסטיגליון מאוניברסיטת נאפולי. המאמר פורסם בכתב העת Scientific Reports.

החוקרים מסבירים שעידן הקרח האחרון התאפיין בהכחדה נרחבת של בעלי חיים גדולים וגדולים מאוד בכל היבשות על פני כדור הארץ (למעט אנטארקטיקה). בין היתר נכחדו באמריקה עצלני קרקע ענקיים ששקלו 4 טון, ארמדילים ענקיים שמשקלם טון, ומסטודונים, באוסטרליה יונק כיס בשם דיפרוטודון במשקל טון, קנגורו ענק, ואריה כיס, ובאירואסיה אייל ענק, קרנף צמרי, ממותות, ופילי ענק שמשקלם הגיע עד 11 טון. בעלי חיים גדולים אחרים, לעומת זאת, כמו פילים, קרנפים, והיפופוטמים, שרדו את אירוע ההכחדה וקיימים עד היום.

עוד מציינים החוקרים כי בחלק מהמקומות מדובר בהכחדה מקיפה במיוחד: באוסטרליה, הקנגורו הוא היום בעל החיים המקומי הגדול ביותר, ובדרום אמריקה השורדים הגדולים ביותר הם הגוואנקו והוויקוניה (הדומים ללאמה שהיא חיה מבויתת), והטפיר, בעוד מינים רבים במשקל חצי טון ומעלה נכחדו כולם.

היתרון האבולוציוני של גודל המוח

"ידוע שרוב ההכחדות היו של בעלי חיים גדולים, ועם זאת, לא ברור מה מבדיל בין המינים הגדולים ששרדו, לבין אלה שנכחדו", אומר ג'ייקוב דמביצר. "אנחנו שיערנו שגמישות התנהגותית, שמתאפשרת על ידי מוח גדול בהשוואה לגודל הגוף, העניקה למינים ששרדו יתרון אבולוציוני: היא אפשרה להם להסתגל לשינויים שהתחוללו בעשרות אלפי השנים האחרונות, ביניהם שינויי אקלים והופעת האדם. במחקרים קודמים הראינו שמינים רבים, ובעיקר מינים גדולים, נכחדו בשל ציד-יתר בידי בני אדם שהגיעו לאזורי המחיה שלהם. במחקר זה בדקנו את השערתנו עבור יונקים לאורך תקופה של כ-120,000 שנה, מהמועד שבו התחיל עידן הקרח האחרון והאדם המודרני התחיל להתפשט לכל רחבי העולם עם נשק קטלני, ועד ל-500 שנה לפני זמננו. ההיפותזה הזאת אף עוזרת לנו להסביר את מספרן הרב של ההכחדות בדרום אמריקה ובאוסטרליה, שכן ליונקים הגדולים שחיו ביבשות אלה היה מוח קטן יחסית".

החוקרים אספו נתונים מהספירות הפלאונטולוגיות ב-50 השנים האחרונות על 50 מיני יונקים נכחדים מכל היבשות, שמשקלם נע בין 11 ק"ג (קיפודן נמלים ענק),  עד 11 טון (פיל ישר-חט שחי בין היתר בארצנו), והשוו את גודל קופסת המוח שלהם לזה של 291 מיני יונקים קרובים אבולוציונית ששרדו וקיימים גם היום, במשקל שבין  1.4 ק"ג (ברווזן), ועד 4 טון (פיל אפריקאי). הם הזינו את הנתונים לתוך מודלים סטטיסטים שכללו שקלול לגודל הגוף ולקרבת משפחה בין מינים שונים.

"מצאנו שלבעלי החיים ששרדו אכן יש בממוצע מוח גדול ב-53% מאשר למינים קרובים אבולוציונית בגודל דומה שנכחדו", אומר פרופ' מאירי ומסכם "אנחנו משערים שיונקים עם מוח גדול יותר הצליחו להתאים את התנהגותם ולהתמודד בצורה טובה יותר עם התנאים המשתנים, בעיקר עם ציד בידי אדם ואולי גם עם שינויי אקלים שהתרחשו במהלך התקופה, בהשוואה ליונקים עם מוח קטן יחסית".  

המחקר נערך בהובלת פרופ' אהוד גזית, פרופ' ערן בכרך ופרופ' דניאל סגל מביה"ס שמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, ויחד איתם הדוקטורנטית טופז קרייזר וד"ר דור זגורי וחוקרים נוספים. המאמר פורסם לאחרונה בכתב העת המדעי Pharmaceuticals.

מאז פרץ נגיף הקורונה, נמצא העולם במרוץ חימוש כנגד מוטציות, וריאנטים והתפרצויות רחבות היקף במטרה לצמצם תחלואה, אשפוזים, וכן את הפגיעה בחיי אדם ובכלכלת המשק. ההתמודדות עם הנגיף מתבססת בעיקרה על חיסונים שונים, לצד מספר תרופות אנטי-ויראליות. עם זאת, נגיף הקורונה משתנה במהירות רבה, וכיום החיסונים והטיפולים המבוססים על ההיכרות של המערכת החיסונית דורשים עדכון תדיר. הדבר נכון גם לנגיפי RNA אחרים כגון נגיף השפעת ונגיף ה-RSV שאף הם גורמי מחלה ותמותה משמעותיים.

"ידוע כבר מזמן שתוספי תזונה המכילים אבץ הם בעלי פוטנציאל לשפר את החוסן הגופני מפני זיהומים חמורים, נגיפיים וכרוניים, ומפני ההשלכות החמורות שעשויות להתלוות להם. לאור זאת שהנגיף משתנה בקצב מהיר, החלטנו לבחון אפשרות של פיתוח תרכיבים פעילים שעשויים מתוספי תזונה זמינים ובטוחים לצריכה, ואשר יסייעו להורדת העומס הנגיפי בגופו של האדם שנדבק בנגיף ולצמצם הדבקות", מסביר פרופ' גזית.

שייק פלבנואידי מפירות וירקות

במסגרת הפיתוח הבינו החוקרים שריכוז האבץ התוך-תאי שמושג על ידי צריכה של אבץ בלבד הינו נמוך יחסית, ולפיכך, על מנת להגבירו השתמשו החוקרים בשילוב סינרגטי של פלבנואידים, שהם תרכובות מסוג פוליפנול אשר  ניתן למצוא במגוון של פירות וירקות. לתרכיב של האבץ והפלבנואידים הוסיפו החוקרים נחושת, וזאת על מנת למנוע חוסר איזון יוני במהלך הטיפול וכדי לשפר את היעילות.

"בדיקות מעבדה מתקדמות, ובהן PCR, הראו כי לשילובים הייחודיים שמצאנו יש אפקט חיובי בהפחתת העומס הנגיפי בתאים, ובכלל זה ירידה בשיעור של 50 עד 95 אחוזים ברמות השכפול הגנומי של קבוצות מגוונות של נגיפי RNA ובהם נגיף ממשפחת הקורונה, נגיף השפעת ונגיפים נוספים", מסביר פרופ' סגל ומוסיף "זוהי תוצאה מבטיחה ביותר, שעל בסיסה ניתן להכין מוצר מדף שישמש כטיפול זמין במתן בבליעה ללא צורך במרשם רופא. מוצר שכזה יהיה בטוח לשימוש, טבעי, מועיל להגנה מפני מגוון סוגים של נגיפים, ואף מתאים למוטציות ווריאנטים חדשים – ובכך יש בשורה משמעותית".

"שכבת הגנה משלימה לחיסונים ולתרופות"

יצוין כי הניסויים נעשו עד כה במעבדה בלבד, מחוץ לגוף החי, אולם החוקרים אופטימיים באשר ליישומיות המחקר ומקווים להתחיל בקרוב ניסוי קליני בבני אדם, בדרך ליצירת טיפול נגיש וזמין לכלל האוכלוסייה. לאור העובדה שמדובר במרכיבים שהם תוספי תזונה מאושרים, ולאור התחלואה העולמית הקשה, הוחלט להציע את המוצר, המיועד למניעת תחלואה, ולצאת איתו לשוק עוד לפני שיתקבלו תוצאות מניסויים קליניים.

"ידוע כי  רפואה טובה כוללת רפואה מונעת. ואכן, התכשיר שאנו מקווים כי נוכל להציע לקהל הרחב, יהיה בעל טווח כיסוי רחב עבור שורה של מחלות חורף נגיפיות ובהן גם קורונה ושפעת", אומר פרופ' בכרך ומסכם "מה שמעניין הוא הגמישות הפוטנציאלית של הטיפול. ראינו כי שילוב של מספר פלבנואידים ואבץ מסייע באופן סינרגטי להגנת תאים מפני טווח רחב של נגיפי RNA שונים. אנו חוזים כי ניתן יהיה לשלב את התכשיר כשכבת הגנה משלימה לחיסונים ולתרופות האנטי-נגיפיות הקיימות".

חברת המסחור של אוניברסיטת תל אביב, "רמות", נמצאת במשא ומתן מתקדם עם חברה אמריקנית להענקת רישיון לשיווק והפצת המוצר. "אנו רואים פוטנציאל עצום במוצר מדף טבעי, חדשני וזמין לכולם, שמספק חיזוק והגנה לגוף מפני וירוס הקורונה כמו גם כנגד זיהומים וויראליים אחרים", כך אמרה קרן פרימור כהן מנכ"לית רמות.

^{מימין: פרופ' אהוד גזית, פרופ' דניאל סגל ופרופ' ערן בכרך}

במחקר הנוכחי, הצליח צוות החוקרים להוכיח שניתן לבדוק את יעילותו של חיסון חדש באמצעות חיישנים חכמים. המחקר נערך בזמן קבלת החיסון השני של הקורונה. המחקר נערך בהובלת ד"ר יפתח גפנר מהחוג לאפידמיולוגיה ורפואה מונעת בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, ד"ר דן ימין וד"ר ארז שמואלי מהפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן. הוא פורסם בכתב העת Communications Medicine מבית Nature.

"בשיטה המקובלת כיום, מחקרים קליניים שנועדו להעריך את בטיחותו של טיפול או של חיסון חדש נערכים באמצעות שאלונים של דיווח עצמי. החוקרים שואלים את הנבדקים איך הם מרגישים לפני ואחרי שקיבלו את הטיפול או החיסון. כמובן, מדובר בדיווח סובייקטיבי לחלוטין. גם כשפייזר ומודרנה פיתחו את החיסון נגד נגיף הקורונה החדש, עדיין הוכיחו את הבטיחות שלו באמצעות דיווח עצמי", מסביר ד"ר גפנר.

החוקרים ציידו את המתנדבים בחיישנים חדשניים ומאושרי FDA של חברת ביוביט הישראלית, שהודבקו לגופם ובדקו את תגובותיהם הפיזיולוגיות יום לפני קבלת החיסון ועד שלושה ימים אחריו. חיישנים אלו מנטרים 13 מדדים פיזיולוגיים כגון קצב לב, קצב נשימה, סטורציה (חמצן בדם), נפח פעימת לב, טמפרטורה, תפוקת לב ולחץ דם. התוצאות היו מפתיעות: מצד אחד החוקרים זיהו חוסר קשר משמעותי בין הדיווחים הסובייקטיביים על תופעות הלוואי למדידה בפועל. למשל, נבדקים שהעידו בשאלונים על כך שכאב להם הראש למרות שלא באמת כאב להם הראש ואחרים שאמרו שהם לא ישנו כל הלילה, למרות שבעצם הם ישנו שמונה שעות רצוף.

בנוסף, הם מצאו שתופעות הלוואי עולות ב-48 השעות הראשונות ואחר כך חוזרות לנורמה שלפני החיסון. כלומר, באמצעות הערכה ישירה לבטיחות החיסון ניתן לומר שישנה תגובה פיזיולוגית לחיסון ב 48 השעות הראשונות, ולאחר מכן הערכים מתייצבים חזרה.

"המסר שעולה מהמחקר שלנו הוא ברור", מסכם ד"ר גפנר. "ב-2022 הגיע הזמן לערוך בדיקה שהיא רציפה, רגישה ואובייקטיבית של בטיחות חיסונים וטיפולים חדשים. אין סיבה להסתמך על דיווחים עצמיים, ואין סיבה להמתין להופעה של תופעות לוואי נדירות כמו מיוקרדיטיס, דלקת שריר הלב, אירוע שקורה אחת ל-10,000. הרי אפשר למצוא סימנים מקדימים לדלקת באמצעות חיישנים מתקדמים, ובכך לזהות בכמה החיסון משנה מדדים פיזיולוגים ואת הסיכון לדלקת. מצד שני, כשמזמינים נבדקים למרפאה ובודקים  להם לחץ דם, מן הסתם לחץ הדם שלהם עולה כי הם נלחצים מהסיטואציה. מדידה רציפה בבית פותרת את הבעיות הללו באמצעות ניטור פשוט, נוח, זול ומדויק. זוהי הרפואה שאנו שואפים אליה בשנת 2022".

^{מימין: ד"ר ארז שמואלי, ד"ר יפתח גפנר ופרופ' דן ימין}