פריצת דרך עולמית בחקר סרטן המוח הקטלני גליובלסטומה

סרטן הגליובלסטומה נחשב לאחד ממיני הסרטן הפולשניים והאלימים שיש. נכון להיום, מרבית החולים הסובלים ממנו מתים מהמחלה תוך חודשים ספורים מרגע גילויה. מחקר פורץ דרך של אוניברסיטת תל אביב הצליח לראשונה להביא לגוויעתו ולהיעלמותו של הסרטן הקטלני. במסגרת המחקר, שנערך על מודל החיות, חשפו החוקרים שני מנגנונים בסביבתו התומכת של הגידול, שהם קריטיים לשגשוגו של הסרטן האלים: האחד מגן עליו מפני מערכת החיסון, והשני מספק לו את האנרגיה הדרושה לו כדי לגדול. על פי הממצאים, בהיעדרם של מנגנונים אלו הגידול גווע ונעלם. ממצאי המחקר המרעישים עשויים לשמש בסיס מבטיח לפיתוח תרופות יעילות עבור הסרטן האלים וחשוך המרפא, וכן עבור גידולי מוח מסוגים אחרים.

"בחרנו לתקוף את האתגר של סרטן זה מזווית חדשה, ובמקום להתמקד בגידול עצמו, התמקדנו בסביבתו התומכת"

התאים שמקיפים את הגידול

המחקר נערך בהובלת הדוקטורנטית ריטה פרלרוייזן, בהנחייתו ד"ר ליאור מאיו מבית הספר סגול למדעי המוח ומבית הספר שמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, ובשיתוף עם פרופ' איתן רופין מהמכונים הלאומיים לבריאות בארה"ב. המחקר פורסם בכתב העת היוקרתי Brain.

"נכון להיום, לרפואה אין מענה אפקטיבי ארוך טווח לטיפול בסרטן הגליובלסטומה. הוא עמיד במידה רבה לכל הטיפולים המוכרים, ותוחלת החיים של החולים קצרה מאוד ולא השתנתה משמעותית ב-50 שנה האחרונות. במחקר שלנו בחרנו לתקוף את האתגר של סרטן זה מזווית חדשה, ובמקום להתמקד בגידול עצמו, התמקדנו בסביבתו התומכת", מסביר ד"ר מאיו. "באופן ספציפי, עסקנו בתאים הקרויים אסטרוציטים - תאי מוח שקיבלו את שמם מצורתם דמוית הכוכב, ומוכרים למדע מזה כ-200 שנה. תאים אלה הינם הסוג העיקרי של תאי 'גלייה', שמוכרים בעיקר כתומכים בפעילות תקינה של המוח. יחד עם זאת, מחקרים מהעשור האחרון העלו שיש להם גם תפקידים נוספים, בין היתר בהקשר של מגוון מחלות של המוח, כאשר לפעמים הם תומכים בשיקום המוח ולעתים משתתפים דווקא ביצירת הנזק. כשבחנו גידולי גליובלסטומה מתחת למיקרוסקופ, ראינו שהם מוקפים באסטרוציטים פעילים ושאלנו: איזה תפקיד ממלאים האסטרוציטים בהתפתחות של גליובלסטומה?"

^{תאי אסטרוציטים דמויי כוכב, במבט תחת מיקרוסקופ}

העלמת האסטרוציטים עצרה את התפתחות הגידול

כדי לבחון את תפקיד האסטרוציטים בגליובלסטומה, נעזרו החוקרים במודל חיות מיוחד, שמאפשר 'להעלים' את תאי האסטרוציטים הפעילים מסביבת הגידול. בנוכחות האסטרוציטים, הגידול היה קטלני ב-100%, וכל החיות שחלו מתו בתוך 5-4 שבועות מרגע הופעתו. אך כשהחוקרים העלימו את האסטרוציטים הסמוכים לגידול באמצעות טיפול מיוחד, התוצאה הייתה דרמטית: בתוך ימים ספורים מתחילת הטיפול, הגידול נעלם, וכל החיות שטופלו נשארו בחיים. גם לאחר שהטיפול הופסק, 80% מהם נותרו בחיים, ולא מתו מהסרטן.

"ראינו שבהיעדר האסטרוציטים הסרטן נעלם ובמרבית המקרים לא חזר. מכך הסקנו שהאסטרוציטים חיוניים לשגשוגו של הגידול הקטלני, וביקשנו להבין כיצד זה קורה: איך ומדוע משתנים האסטרוציטים והופכים מתאים שתומכים בפעילות תקינה של המוח, לתאים שתומכים בגליובלסטומה? אילו פעולות חדשות הם מתחילים לבצע  לאחר שהם 'פוגשים' את הגידול הסרטני?", מרחיב ד"ר מאיו.

"מצאנו כי בנוכחות הגידול, האסטרוציטים אכן ממלאים תפקיד עיקרי בגיוס אותם תאים חיסוניים, אך לאחר שהם הגיעו לגידול, האסטרוציטים שהזעיקו אותם  גרמו להם 'לעבור צד', ולתמוך בגידול במקום לתקוף אותו"

הופכים מתאים 'טובים' ל'רעים'

כדי לבדוק זאת בודדו החוקרים תאי אסטרוציטים ממוחות בריאים ומגידולי מוח, ריצפו את ה-RNA שלהם והשוו ביניהם. ההשוואה העלתה שני שינויים עיקריים שמתחוללים באסטרוציטים לאחר שהם נחשפים לגליובלסטומה. הראשון שבהם קשור לתגובה החיסונית של המוח לגידול.

"ידוע כי עד 40% מהגידול מורכב מתאים של מערכת החיסון, בעיקר מתאים מאקרופג'ים שמגויסים מהדם או מהמוח עצמו. עוד ידוע שאחד מתפקידי האסטרוציטים הוא לשלוח מסרים שמגייסים תאים של מערכת החיסון לאתרים במוח הזקוקים להגנה. אנחנו מצאנו כי בנוכחות הגידול, האסטרוציטים אכן ממלאים תפקיד עיקרי בגיוס אותם תאים חיסוניים, אך לאחר שהתאים החיסוניים הגיעו לגידול, האסטרוציטים שהזעיקו אותם  גורמים להם 'לעבור צד', ולתמוך בגידול במקום לתקוף אותו. יותר מכך, גילינו שהאסטרוציטים גורמים לאותם תאי מערכת החיסון לבטא חלבונים מסוימים שמונעים גם מתאים אחרים של מערכת החיסון (לימפוציטים), לתקוף את הגידול, ובכך למעשה הם מגינים עליו ומאפשרים לו להמשיך לגדול", מסביר ד"ר מאיו.

הגידול משתלט על 'מפעל הכולסטרול' של האסטרוציטים

השינוי השני שבאמצעותו תומכים האסטרוציטים בגידול קשור לאספקת אנרגיה, וספציפית לכולסטרול. "גידולי גליובלסטומה זקוקים לכמות גדולה של אנרגיה מכיוון שתאיהם מתחלקים במהירות, אך מחסום הדם-מוח מונע מהם גישה למקורות אנרגיה מהדם. לכן הם שואבים את האנרגיה הדרושה להם מכולסטרול המיוצר במוח עצמו, כלומר 'במפעל' הכולסטרול של האסטרוציטים, שבימים כתיקונם מספק אנרגיה לנוירונים ולשאר תאי המוח", מסביר ד"ר מאיו. "אנחנו מצאנו כי בנוכחות גידול מסוג גליובלסטומה, האסטרוציטים הסמוכים אליו מגבירים את ייצור הכולסטרול, ומספקים אותו לתאי הגידול, וכי תאי הגליובלסטומה תלויים באספקה זו כמקור עיקרי לאנרגיה".

במסגרת המחקר, הנדסו החוקרים את האסטרוציטים הסמוכים לגידול כך שיפסיקו לבטא את החלבון ABCA1, וכתוצאה מכך לא יוכלו עוד לשחרר כולסטרול לגידול. גם כאן התוצאה הייתה דרמטית: כאשר נמנעה מתאי הגליובלסטומה גישה לכולסטרול המיוצר על ידי האסטרוציטים, הגידולים למעשה ׳הורעבו׳ וגוועו תוך ימים ספורים. תוצאות דומות הושגו הן בחיות מודל והן בתאי גידול שהופקו מחולים אנושיים.

לעכב במחסום את הגורם העוין

"הממצאים האלה מאירים באור חדש את תפקידו של מחסום הדם-מוח בטיפול במחלות מוחיות", אומר ד"ר מאיו. "מחסום זה נועד להגן על המוח בכך שהוא מונע מעבר של חומרים מהדם אל המוח, אך בעת מחלת מוח, הוא מקשה מאוד על מעבר תרופות אל המוח, ולכן נחשב לגורם שמפריע לטיפול. אנחנו מצאנו שבמקרה של גליובלסטומה, מחסום הדם-מוח עשוי דווקא לסייע: הוא מייצר פגיעות מאוד ספציפית של הגידול, שתלוי לחלוטין בכולסטרול המיוצר במוח עצמו, וניתן לתרגם זאת להזדמנות טיפולית ייחודית".

בשלב הבא בחנו החוקרים מאגרי נתונים של מאות חולי גליובלסטומה אנושיים, ומצאו קשר ישיר בין ממצאי המחקר לבין משך הזמן שהחולים שרדו לאחר האבחון (שרידות). החוקרים מסבירים: "עבור כל חולה בחנו את השרידות אל מול רמת הביטוי של גנים הקשורים לשני המסלולים שהשתנו באסטרוציטים בעקבות חשיפה לגליובלסטומה: גיוס תאי מערכת החיסון ואספקת כולסטרול. מצאנו כי חולים שביטאו רמה נמוכה של הגנים הללו חיו זמן רב יותר, ומכך ניתן להסיק כי אותם גנים קשורים לשרידותם של חולי גליובלסטומה".

"בניגוד למודל של בעלי חיים, בבני אדם אין לנו כיום את הכלים לתקוף ישירות את האסטרוציטים. עם זאת, ניתן לפתח תרופות שיתקפו חלבונים המעורבים בתהליכים המזיקים שנגרמים על ידי האסטרוציטים, תהליכים אותם זיהינו במחקר זה", אומר ד"ר מאיו ומסכם "אנחנו מאמינים שהמחקר שלנו מהווה פריצת דרך משמעותית במלחמה נגד גליובלסטומה, ומקווים שממצאיו יהוו בסיס לפיתוח טיפולים לסרטן המוח הקטלני הזה, שעד היום לא נמצא לו כל מענה אפקטיבי, ואף לגידולים נוספים התוקפים את המוח".

^{ד"ר ליאור מאיו}