RESEARCH

לצד היתרונות הרבים של חיים בלהקה, כמו הגנה קבוצתית מפני טורפים, קרבה פיזית שמרגיעה במצב עקה, שמירה על חום גוף והעברת מידע על גילוי מקורות מזון חדשים, קיימים גם סיכונים, בהם העברת טפילים ומחלות בין הפרטים שמרכיבים אותה. נכון להיום, מספר המחקרים והמאמרים שעונים על השאלה כיצד מתמודדים בעלי החיים החברתיים עם הסיכון - מצומצם. ד"ר קלסי מורנו וד"ר מאיה ויינברג, בתר דוקטורנטית ודוקטורנטית במעבדתו של פרופ' יוסי יובל, ראש בית הספר סגול למדעי המוח, וחוקר מבית הספר לזואולוגיה בפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וייז, בשיתוף עם ד"ר לי הרתאן, עקבו אחר הדינמיקה הקבוצתית של מושבת העטלפים בגן הזואולוגי שבאוניברסיטת תל אביב, ומצאו התנהגות שלא נצפתה עד כה בקרב בעלי חיים חברתיים - ריחוק חברתי מתוך בחירה. המחקר החדש פורסם לאחרונה בכתב העת Annals of the New York academy of Science.

"הרעיון החל מתצפית סטנדרטית בבעלי החיים שאנחנו חוקרות", מסבירה ד"ר ויינברג. "שם עלתה השאלה האם העטלפים מוציאים את עצמם מהקבוצה".

"השערה המרכזית שלנו היא שהתנהגות בזמן מחלה מסייעת במניעת העברתה לפרטים אחרים", אומרת ד"ר הרתאן ומרחיבה "מדובר למעשה בסדרת שינויים התנהגותיים שהפרט מפתח ככל שהמחלה מתקדמת, שכוללים חרדה, דיכאון, איבוד תיאבון, ישנוניות, הפסקת ניקוי וטיפוח הגוף, צמצום התנועה למינימום ואיבוד עניין בסביבה. כל אלו משמשים כמנגנון, שהוא  הכרחי וחשוב לריפוי העצמי וגם למניעת הדבקה כשמדובר בקבוצות גדולות, ממש כמו אצל בני אדם. עם זאת, ההתנהגות הזו עלולה לעלות לפרט המתבודד בחייו".

"מה שמעניין הוא שעד כה, הבידוד חברתי אצל חולייתנים (כל בעלי החיים בעלי החוליות), הוגדר כך שפרטים בריאים הם אלה שנמנעים ממגע ומאינטראקציה עם פרטים חולים. אצל מינים רבים, נצפתה התנהגות של פרטים בריאים שממש יודעים להבחין באלו החולים ולהתרחק מהם. ואנחנו הוכחנו שאצל עטלפי הפירות החולים הם אלו ש'עושים צעד אחורה' ומתרחקים בעצמם מהקבוצה שלהם, וזו הייתה הפתעה גדולה, מפני שהרצון בא מהפרט ולא מהקבוצה", מסבירה ד"ר ויינברג.

^{ד"ר ויינברג וידיד}

שומרים על ריחוק חברתי

החוקרות עקבו אחר תגובות התנהגותיות ופיזיולוגיות של שתי קבוצות עטלפי פירות מצריים: קבוצה אחת נבדקה במתחם סגור והקבוצה השנייה פעלה בסביבה הטבעית שלה, במושבה פתוחה בגן הזואולוגי, המאפשרת כניסה ויציאה חופשית של פרטים. כמו כן, כדי לבדוק את ההתנהגות של העטלפים החולים, החוקרים הזריקו למספר עטלפים בכל קבוצה חלבון המדמה בקטריה, במטרה לעורר את המערכת החיסונית מבלי לסכן את העטלפים בהדבקה בקטריאלית עצמה.

בבדיקות דם שהחוקרים ביצעו לעטלפים "החולים" התגלו סימפטומים של מחלה, כגון עלייה בחום גוף, תשישות וירידה במשקל, ובאמצעות מגוון שיטות, בהן מכשירי GPS מובנים, חיישני תאוצה למעקב אחר תנועה, וידאו אינפרא אדום להקלטת התנהגות חברתית ועוד, בחנו את התגובות ההתנהגותיות של העטלפים "החולים".

התברר כי העטלפים "שנדבקו במחלה" בחרו להתבודד ולהתנתק מהקבוצה. בקבוצה הראשונה  הם עזבו את הקבוצה עצמונית, התבודדו ושמרו על מרחק מחבריהם ללהקה. בקבוצה השנייה הם נשארו במערה ולא יצאו עם ערב לשחר מזון במשך שני לילות ברציפות, ובכך צמצמו את העברת מחלתם למושבות שכנות.

חיסון עדר? לא תודה

"הבחירה המודעת של העטלפים להתרחק מהכלל היא התנהגות מאוד לא נורמלית בשבילם, שכן מדובר בבעל חיים מאוד חברתי שחי במערות בצפיפות גדולה", אומרת ד"ר ויינברג ומוסיפה כי "ההתנהגות שלהם מזכירה מאוד את ההתנהגות שלנו, בני האדם, כאשר אנחנו מתאוששים ממחלה. מסתבר שכמו שאנחנו מעדיפים כשאנחנו חולים לשכב בבית בשקט מתחת לשמיכה כך גם העטלפים, שמעדיפים להיות לבד ולחפש שקט כדי שיוכלו להתאושש".

ממצאי המחקר מעלים לא מעט שאלות וכיווני מחקר חדשים. "למשל, לא ברור לנו עדיין אם העטלפים לוקחים צעד אחורה מתוך התחשבות בקבוצה, כלומר האם מדובר בהתנהגות אלטרואיסטית, או שזו פשוט הדרך שלהם להתמסר לתהליך החלמה באורח חיים של להקה", אומרת ד"ר הרתאן.

פרופ' יובל מוסיף כי ממצאי המחקר מרמזים שהסיכוי להעברה של פתוגנים מעטלפים לאדם נמוכים מאוד, בגלל ההתנהגות של עטלפים חולים שנוטים להתבודד ולא לצאת מהמערה. "ראינו כי בזמן מצב של מחלה העטלפים בוחרים לבדל את עצמם מהסביבה ולא לצאת כלל מהמושבה. זה אומר שכדי להיתקל בעטלף חולה האדם צריך ממש לפלוש לסביבתם הטבעית של העטלפים או לחסל את שטחי המחייה שלהם. כלומר, אם נשמור עליהם, הם גם ישמרו עלינו".

^{מאות ואלפי פרטים. להקת עטלפים טיפוסית.}

המחקר נערך בהובלת פרופ' לאה רוזן מהחוג לקידום הבריאות בבית הספר לבריאות הציבור בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר, בשיתוף עם ד"ר ווהן ריס, מנהל המרכז לבקרת הטבק בעולם בבית הספר צ'אן לבריאות הציבור באוניברסיטת הרווארד, ד"ר טל גלילי וד"ר ג'ף קוט. המאמר פורסם בכתב העת Preventive Medicine במאי 2021.

במסגרת המחקר החוקרים ביקשו להעריך את השפעתן של התרופות לגמילה 'בעולם האמיתי', ובנו לשם כך סדרת תרחישים וחישובים הנסמכים על נתונים מניסויים קליניים כמו גם מחקרים תצפיתיים שעקבו אחר כלל האוכלוסייה. החוקרים התבססו על מטא-אנליזה של הניסויים הקליניים על מנת להעריך את שיעורי הפסקת העישון, בשנה הראשונה, בקרב אלו שניסו להיגמל בסיוע תרופות. החוקרים הסתמכו, בין היתר, על נתונים אשר משמשים את הגורמים הרגולטוריים לצורך קבלת החלטות על איזה תרופה תקבל אישור להפצה ושיווק. 

כדי לאמוד את ההפחתה האפשרית של שיעורי העישון באוכלוסייה בזכות התרופות, החוקרים התייחסו לשיעור המעשנים באוכלוסייה, אחוז המעשנים שנעזרים בתרופות על מנת להיגמל מעישון, ואחוז המעשנים שנעזרים בתמיכה התנהגותית בנוסף לתרופות.

הממצאים מאכזבים מאוד: מתברר שיש יש הפחתה מזערית בלבד בשיעור המעשנים באוכלוסייה כתוצאה משימוש בתרופות. מרבית המשתמשים בתרופות המובילות לגמילה מעישון - תחליפי ניקוטין, צ׳מפקס וזייבן – אינם מצליחים להישאר גמולים לזמן רב:  שמונה מכל עשרה אנשים מעשנים, שמשתמשים בתרופות לסיוע בגמילה, צפויים לחזור לעשן תוך פחות משנה. גם מי שנותר לא מעשן לאחר שנה, נמצא בסיכון של 30% לחזור לעשן תוך מספר שנים.

בארה"ב, עם שיעור מעשנים של 14%, ההפחתה בעישון בכלל האוכלוסייה כתוצאה משימוש בתרופות מוערכת בכ-0.3% בלבד. ביוון, עם שיעור מעשנים של כ-34%, ההפחתה המשוערת בזכות הסיוע התרופתי היא פחות מ-3%.

צורך דחוף בפיתוח דור חדש של תרופות

לאור ממצאים אלה ממליצים החוקרים על קידום של מחקר משמעותי ודחוף ביותר לצורך שדרוג תרופות ושיטות הגמילה המוצעות לציבור המעשנים כיום. לדבריה של פרופ' רוזן, במהלך המאה הנוכחית צפויים כמיליארד בני אדם בעולם למות כתוצאה מעישון. בארה"ב לבדה קובעות הערכות זהירות כי כ-480,000 בני אדם מתים מעישון מדי שנה. ידוע שחצי מהמעשנים הקבועים מתים ממחלות שנגרמות על ידי עישון, ושמעשן מאבד בממוצע בין 10-15 שנות חיים. בישראל מתים בכל שנה כשמונת אלפים איש כתוצאה מעישון, וכ-600,000 מהמעשנים החיים היום בישראל צפויים למות בטרם עת כתוצאה מעישון. לאור הנתונים והתחזיות הקודרות ברורה החשיבות העצומה של התערבויות יעילות שיסייעו למעשנים להיגמל ולא לחזור לעשן עד סוף ימיהם. כמו גם הצורך לקדם מדיניות ציבורית שתמנע מאוכלוסיות חדשות להיכנס להתמכרות הקשה והקטלנית של הסיגריות.

פרופ' רוזן מסכמת: "על פי הממצאים שלנו, התרופות המומלצות כיום לגמילה מעישון כמעט שאינן מפחיתות את שיעור המעשנים בכלל האוכלוסייה. לכן יש צורך דחוף בפיתוח דור חדש של תרופות, וכן תמיכות התנהגותיות מבוססות-טכנולוגיה, לצד מדיניות שתנגיש את האמצעים הללו לכלל המעשנים באוכלוסייה. לבסוף, יש חשיבות עליונה למנוע מדור חדש של צעירים להתמכר לצריכת סיגריות.״

"ב-2013 זכה הביולוג האמריקאי רנדי שקמן בפרס נובל לרפואה על גילוי קבוצת חלבונים בשם COPII. מאז התגלית של שקמן, שכמובן קדמה לפרס בשנים רבות, חוקרים רבים אפיינו את הקבוצה – והיום מקובל לחשוב שחלבוני ה-COPII משמשים כמעטפת של בועיות, או וסיקולות, שמעבירות חלבונים בין אברונים בתוך התא," מסביר פרופ' כורת הירשברג מהמחלקה לפתולוגיה בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר. "הטענה מבוססת עד כדי כך שהיא כבר מופיעה בספרי הלימוד בביולוגיה. הבעיה הייתה בעיקר שכל אותם חוקרים בודדו את החלבונים האלה במבחנה, ובאמת נוצרו בועיות, אבל זה בכלל לא התפקיד של ה-COPII במערכות חיות. הרי לא כל מה שקורה לחלבונים מבודדים במבחנה קורה גם בתא השלם".

כעת, חוקרים מאוניברסיטת תל אביב בהובלת בהובלת פרופ' הירשברג, הפריכו את התיאוריה המדעית המבוססת לגבי קבוצת החלבונים הזאת. באמצעות מערכת המניפולציה הגנטית CRISPER, החוקרים הראו שחלבונים אלו אינם משמשים ליצירת בועיות להעברת חלבונים בין אברונים בתוך התא, אלא דווקא למיון אחרון של החלבונים היוצאים לדרכם. הממצאים המפתיעים, שהתפרסמו בכתב העת היוקרתי Journal of Cell Biology, יכולים לשמש בעתיד לטיפול במגוון רחב של מחלות גנטיות.

הקריספר (ראשי תיבות של Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats) הוא אזור ב-DNA שמורכב מרצפים חוזרניים קצרים, שמכילים גם קטעי דנ"א של בקטריופאג'ים - נגיפים שתוקפים חיידקים, והוא חלק ממנגנון הגנה מפני נגיפים. כדי לבחון את המודל שלהם לתפקיד החלבונים במערכת ההסעה התוך-תאית, החוקרים השתמשו בשילוב מערכות מתקדמות של מיקרוסקופים מבוססי קרני לייזר להדמיית תאים חיים, יחד עם מערכת המניפולציה הגנטית החדשנית CRISPER.

מעקב אחרי התאים בזמן אמת

"לקחנו חלבון פלואורסצנטי שהמקור שלו במדוזות, אשר פולט אור אדום בחשיפה לאור ירוק", אומר פרופ' הירשברג. "באמצעות שיטת CRISPER גרמנו לאיחוי החלבונים הפלואורסצנטיים עם חלבוני ה-COPII בתוך החומר הגנטי של תאי HeLa ממקור אנושי, כך שיכולנו לעקוב אחר התנועה שלהם בזמן אמיתי בתוך התא. והתוצאה הייתה מובהקת: חלבוני ה-COPII לא רק שלא זזו כלל, וגם לא יצרו את הבועיות, אלא ישבו דרך קבע על גבי הממברנה של אברון ענק הידוע בשם הרטיקולום אנדופלזמטי. אברון זה אחראי בין היתר על מערכת בקרת האיכות של ייצור החלבונים של התא. הוא מחליט אילו חלבונים יוסעו בבועיות ולאן יגיעו. אבל אין פירושו של דבר שחלבוני ה-COPII אין תפקיד במערכת ההסעה. להפך: מצאנו כי הם שומרי הסף האחרונים לפני יצירת בועיות ההסעה, כשהם תוחמים מבנים מוגדרים על קרום הרטיקולום האנדופלזמטי בשם ER exit sites. שם, תחת בקרת חלבוני ,COPII מתרכזים החלבונים שאמורים לנוע בבועיות. כך שלחלבוני COPII יש את ה'מילה האחרונה' בשאלה מי מתאים לצאת ומי לא".

לדברי פרופ' הירשברג, למודל החדש מאוניברסיטת תל אביב השלכות מעשיות מאוד. "מחלות גנטיות רבות, כמו סיסטיק פיברוזיס למשל, נגרמות ממוטציות בחלבונים, שמערכת בקרת האיכות של התא לא מזהה וחוסמת את תנועתם. אם קומפלקס החלבונים של COPII הוא זה שמחליט אם החלבון מתאים או לא לצאת החוצה מהאברון, לפנינו מטרה לסוג חדש של תרופות. אולי מניפולציה של החלבונים הללו תאפשר לנו לקבוע מי ייצא ומי לא".

"במוחם של כל בעלי החוליות, כולל בני אדם, קיימים תאי גזע הממוקמים על קליפת המוח, ותפקידם לייצר נוירונים חדשים (בניגוד לתאי גזע עובריים, שיכולים להתמיין לכל סוגי התאים הקיימים בגוף, תאי גזע אלה יכולים לייצר אך ורק נוירונים או תאי גזע נוספים). אצל האדם תאים אלה פעילים בעיקר בגיל הילדות, במהלך התפתחות המוח. אצל אדם בוגר הם רדומים בדרך כלל, ומתעוררים לפעולה רק לעתים נדירות, בעיקר במקרה של פגיעה במוח - כדי לחדש רקמות נוירונים שנפגעו, ולתקן את הנזק במידת האפשר." מסביר פרופ' דוד שפרינצק מבית הספר לנוירו-ביולוגיה, ביוכימיה וביופיזיקה של הפקולטה למדעי החיים ע"ש ג'ורג' ס' וויז.

פרופ' שפרינצק מוסיף כי במחלות ניווניות של המוח, כמו פרקינסון ואלצהיימר, התהליך משתבש ונצפית ירידה במספר תאי הגזע במוח ובקצב ההתרבות שלהם. במקרים של סרטן המוח, לעומת זאת, תאים שונים במוח הופכים בחזרה לתאי גזע, ואז עוברים  שפעול-יתר ומתרבים באופן בלתי מבוקר.

כעת, צוות מחקר בראשותו, יצר בעזרת דגי זברה הדמיה (סימולציה) מתקדמת של תהליך מפתח במוח: שפעול (אקטיבציה) של תאי גזע האחראים ליצירת נוירונים. ההדמיה העלתה כי התהליך, שנחשב עד היום לאקראי, הוא למעשה מאורגן ומתואם, וכך הוא מבטיח התפתחות תקינה של הנוירונים במוח. לדברי החוקרים, ממצאיהם תורמים נדבך חדש להבנת התפתחות המוח, וכן לחקר פגיעות ומחלות הקשורות לנוירונים, כמו סרטן המוח, מחלות ניווניות כמו אלצהיימר ופרקינסון ונזק מוחי לסוגיו. ההדמיה התבססה על צילומים בטכנולוגיה חדשנית של המוח בדגי זברה.

המחקר הובל על ידי פרופ' דוד שפרינצק ותלמיד המחקר אודי בינשטוק מהפקולטה למדעי החיים באוניברסיטת תל אביב, ופרופ' לור באלי-קוייף (Laure Bally-Cuif) וצוותה ממכון פסטר של המכון הלאומי למחקר מדעי בצרפת. המאמר פורסם בכתב העת Cell Stem Cell.

התעוררות מסודרת

לדברי החוקרים, המחקר הנוכחי ביקש לבחון את המנגנון המעיר את תאי הגזע במוח כדי שיתחילו להתחלק: "עד היום נחשבה ההתעוררות לאקראית, ואנחנו רצינו לבדוק אם יש בה סדר כלשהו, והאם התעוררות של תא גזע אחד משפיעה על האחרים", מציין פרופ' שפרינצק. "לצורך כך ביצענו מחקר בדגי זברה, תחום התמחותה של המעבדה במכון פסטר שבצרפת. דגי הזברה נבחרו מכיוון שתאי הגזע במוחם דומים לאלה של יונקים, אך פעילים הרבה יותר, כך שהנוירונים במוחם מתחדשים ללא הרף".

במסגרת המחקר נעשה שימוש בטכנולוגיית צילום מתקדמת המאפשרת לצלם את מוחו של הדג כאשר הוא חי ופעיל. החוקרים ביצעו צילום מדי שלושה ימים במשך שבועות אחדים, וכך נוצר רצף תמונות המראה את תהליך ההתפתחות וההתחדשות במוח.

נתונים אלה הועברו למעבדתו של פרופ' שפרינצק באוניברסיטת תל אביב, שניתחה אותם ובנתה הדמיה חישובית של תהליך התעוררות תאי הגזע במוח. לדברי פרופ' שפרינצק, "התגלית העיקרית שלנו היא, שבניגוד למה שסברו המדענים עד היום, התהליך אינו אקראי. הנוירונים החדשים נוצרים באופן מסודר ומתואם." המודל החישובי הראה בבירור שתא גזע העובר שפעול (אקטיבציה) אינו מאפשר לתאים הסמוכים אליו לעבור תהליך דומה במשך כמה ימים. בדרך זו הוא מבטיח שהנוירונים המיוצרים יהיו מסודרים במוח בצורה תקינה. ממצא זה חשוב מאוד להבנת ההתפתחות והמבנה התקין של המוח.

"המחקר שלנו מוסיף נדבך חשוב להבנת התפתחות המוח. הוא עשוי לסייע לפיתוח טיפולים עתידיים לפגיעות מוחיות ולמחלות ניווניות של המוח כמו אלצהיימר ופרקינסון, על ידי שפעול תאי הגזע לייצור נוירונים חדשים. כמו כן הוא מקדם את הבנת המנגנון של התפתחות סרטן המוח, כתשתית אפשרית לטיפולים שינטרלו את התהליך הסרטני," מסכם פרופ' שפרינצק.

תלמיד המחקר אודי בינשטוק עם פרופ' דוד שפרינצק. 

במחקר, שהתפרסם בכתב העת היוקרתי בעולם Science, השתתפו הדוקטורנטית נעמה וגנר ופרופ' טל פופקו, ראש בית הספר למחקר ביו-רפואי ולחקר הסרטן ע"ש שמוניס בפקולטה למדעי החיים ומהמרכז החדש למדעי המידע באוניברסיטת תל אביב. השותפים הבינלאומיים למחקר היו חוקרים מהאימפריאל קולג' (בהובלת פרופ' גד פרנקל) ומהמכון לחקר הסרטן בלונדון, וכן חוקרים מהאוניברסיטה הטכנית ומהמרכז הלאומי לביוטכנולוגיה במדריד.

לזהות את כלי הנשק של החיידק

"במחקר הזה התמקדנו בחיידק שמחולל מחלות מעיים בעכברים, קרוב משפחה של החיידק  E. coli שמחולל מחלות מעיים בבני אדם – כדי לא לעבוד ישירות עם החיידק הפתוגני לבני אדם", מסבירה הדוקטורנטית נעמה וגנר. "הבינה המלאכותית שיצרנו יודעת לחזות אפקטורים במגוון חיידקים מחוללי מחלות, כולל חיידקים שתוקפים צמחים בעלי חשיבות כלכלית. החישובים שלנו התאפשרו הודות לכלים מתקדמים של למידת מכונה, שעשו שימוש במידע גנומי של מספר רב של חיידקים. השותפים שלנו באנגליה הוכיחו ניסויית שהלמידה שלנו הייתה מדויקת ביותר ושהאפקטורים שזיהינו הם אכן כלי הנשק של החיידק".

"חיידקים פתוגניים מטופלים על ידי אנטיביוטיקה", אומר פרופ' טל פופקו. "אבל אנטיביוטיקה הורגת מספר רב של מיני חיידקים, ובתקווה גם את החיידקים מחוללי המחלות. כך שאנטיביוטיקה אינה רובה כי אם תותח. בנוסף, שימוש-יתר באנטיביוטיקה גורם להתפתחות חיידקים בעלי עמידות לאנטיביוטיקה, בעיה כלל-עולמית שהולכת ומחריפה. הבנת הבסיס המולקולרי של המחלה הינו שלב הכרחי לפיתוח תרופות חכמות יותר מאנטיביוטיקה, שלא יפגעו בכלל אוכלוסיות החיידקים במעיים. הפעם גילינו את האפקטורים של חיידקי מעיים שתוקפים מכרסמים, אבל זאת רק ההתחלה ואנחנו כבר עובדים על גילוי אפקטורים בחיידקים אחרים, בניסיון להבין טוב יותר כיצד הם מבצעים את זממם בתאי המטרה אותם הם תוקפים".