RESEARCH

"הכל החל כשחוקרים גילו מופע חריג בחוליות זנב מאובנות של דינוזאור צעיר, שחי באזור דרום אלברטה שבקנדה לפני למעלה מ-60 מיליון שנה. מדובר בדינוזאור מקבוצת ההדרוזאורים, המכונים גם 'בעלי מקור ברווז', אוכלי עשב שהיו נפוצים בעולם לפני 80-66 מיליון שנה", מסבירה ד"ר הילה מאי מהמחלקה לאנטומיה ואנתרופולוגיה בפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר וממרכז דן דוד לחקר תולדות האדם. "בשתיים מחוליות הזנב של הדינוזאור נמצאו חללים גדולים, אשר צורתם מעידה כי נוצרו על ידי גידול".

חוליות הזנב של הדינוזאור נשלחו למכון שמוניס לאנתרופולוגיה שבמרכז דן דוד, השוכן במוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט, לשם סריקה במכשיר מיקרו-CT מתקדם שנמצא במקום. קבוצת חוקרים בהובלתה של ד"ר מאי, זיהו את החללים כגידול שפיר מסוג LCH (היסטיוציטוזיס של תאי לנגרהנס). גידול זה הינו מחלה נדירה המופיעה גם היום בבני אדם כגידול שפיר בעצמות, בעיקר בילדים מתחת לגיל 10, ועלולה לגרום לכאבים. במקרים רבים הגידול נעלם מעצמו, ללא צורך בהתערבות כירורגית.

המחלה ששרדה 60 מיליון שנה

"המיקרו-CT מייצר דימות ברזולוציה גבוהה ביותר, עד לרמה של מיקרונים ספורים," מסבירה ד"ר מאי. "במחקר הנוכחי סרקנו באמצעותו את חוליות הדינוזאור, ויצרנו שחזור תלת-ממדי ממוחשב של הגידול ושל כלי הדם שהזינו אותו. הדימות אישש את הסברה שמדובר במחלת הLCH-. זו הפעם הראשונה שמחלה זו זוהתה בדינוזאור, והממצאים המפתיעים מעידים כי המחלה אינה ייחודית לבני אדם, ושהיא שרדה לאורך האבולוציה, מדינוזאורים ועד בני אדם, במשך למעלה מ-60 מיליון שנה".

במחקר השתתפו פרופ' ברוס רוטשילד מאוניברסיטת אינדיאנה ארה"ב, פרופ' פרנק רולי מאוניברסיטת ציריך בשווייץ ודארן טאנקה מהמוזיאון המלכותי לפליאונטולוגיה בקנדה. המאמר התפרסם בכתב העת Scientific Reports.

"למחקרים מסוג זה, המתאפשרים כיום הודות לטכנולוגיה החדשנית, יש תרומה חשובה ומעניינת לרפואה האבולוציונית, שחוקרת את התפתחותן והתנהגותן של מחלות בממד הזמן", אומר פרופ' ישראל הרשקוביץ, מבית הספר לרפואה וממרכז דן דוד, שחקר בעבר גידולים ממאירים בדינוזאורים מתקופת היורה וסייע לחוקרים בזיהוי המחלה, ומסכם "החוקרים בתחום מנסים להבין מדוע מחלות מסוימות שורדות לאורך האבולוציה, במטרה לפענח מה גורם להן ולפתח דרכים חדשות ויעילות להתמודד איתן היום".

העטלפים משתמשים בסונר הטבעי שלהם כדי לצוד ולהתמצא במרחב. מחקר חדש של חוקרים באוניברסיטת תל אביב, בהובלת פרופ' יוסי יובל וד"ר אריאן בונמן מבית הספר לזואולוגיה ומבית הספר סגול למדעי המוח, חושף ממצאים חדשים לגבי האופן שבו הם מזהים וצדים נחילי חרקים. הממצאים עשויים לשפוך אור על התפתחות חוש הסונר אצל עטלפים לפני עשרות מיליוני שנים, ולסייע בפיתוח טכנולוגיות הגנתיות והתקפיות עבור נחילי רחפנים בשימוש ביטחוני עתידי.

לבלבל את הסונר

"מרבית העטלפים צדים חרקים ומשתמשים לשם כך בסונר הטבעי שלהם. הם משדרים גלי קול, וההד המוחזר מהחרק מאפשר להם לגלות ולאכן אותו," מסביר פרופ' יובל. "עד היום נערכו מחקרים רבים על הדים המוחזרים מחרקים בודדים, אך לא על נחילי חרקים שבהם מתקבצים יחדיו מאות ולעיתים אלפי פרטים. במחקר שלנו נעזרנו בטכנולוגיה חדשה, כדי לבחון לראשונה את ההדים המוחזרים לעטלף מנחילי חרקים".

החוקרים פיתחו אלגוריתם שאיפשר להם ליצור במחשב סימולציות תלת-ממד אקוסטיות של נחילי חרקים, ולמדוד את ההד המוחזר מהנחיל, תוך שינוי מספר החרקים בנחיל והמרחקים בין החרקים. בנוסף, כדי לאמת את ממצאיהם, הקליטו החוקרים הדים המוחזרים מנחילים בטבע ומדגמים של חרקים במעבדה.

"הממצא הראשון, שאינו מפתיע, הוא שנחיל ניתן לגילוי ממרחק גדול בהרבה בהשוואה לחרק בודד," אומר פרופ' יובל. "עם זאת הופתענו לגלות שעבור נחיל כלשהו, ההד דווקא נחלש מכיוונים מסוימים, אפילו בהשוואה להד המוחזר מחרק בודד. ההסבר לכך טמון בתופעה של התאבכות הורסת – כאשר גלי קול בעלי אמפליטודות מנוגדות נפגשים ומבטלים זה את זה". המאמר התפרסם לאחרונה בכתב העת PLOS Computational Biology.

ללמוד מההיסטוריה כדי להשליך על העתיד

"הממצאים שלנו משליכים על מספר נושאים מעניינים," מסכם פרופ' יובל. "ראשית, הם עשויים להעניק לנו תובנות חדשות בנוגע לאבולוציה המוקדמת של הסונר: ייתכן שהעטלפים הקדומים, שחיו לפני 50 מיליון שנה והיו מצוידים בסונר פרימיטיבי יחסית, שאינו מסוגל לזהות חרקים בודדים, הצליחו למצוא מזון על ידי איתור נחילים שלמים.

שנית, הממצאים מסבירים את הימצאותם של חרקים זעירים בגללים של עטלפים בני זמננו, גם כשברור שגודלם אינו מאפשר גילוי של חרק בודד על ידי הסונר. ושלישית, הם מספקים הסבר חדש לעובדה ידועה - שעטלפים משדרים גלי קול במגוון תדרים שונים. ייתכן שתכונה זו נועדה למנוע את תופעת ההתאבכות, שעלולה להחליש את האות המוחזר מנחילי חרקים".

ד"ר בונמן מוסיף כי האלגוריתמים שפותחו עבור המחקר עשויים להתאים גם לנחילי רחפנים המשמשים לצרכים ביטחוניים, ולסייע בפיתוח יישומים לגילוי רחפנים של האויב, או לחלופין להסתרת רחפנים 'שלנו' ממכ"מי האויב.

^{מתחקים אחר הדי נחילי חרקים. פרופ' יובל וד"ר בונמן}

"עם התפתחות הטכנולוגיה של ריצוף DNA, אותרו בשנים האחרונות מוטציות רבות במאות גנים בילדים עם אוטיזם ומוגבלות שכלית התפתחותית. מדובר במוטציות אקראיות שלא הועברו בתורשה מההורים, אלא התרחשו בתאי הגזע של העובר, במהלך התחלקות התא. בילדים, מוטציה אחת בגן חשוב יכולה לגרום לאוטיזם ולפיגור שכלי." מסבירה פרופ' אילנה גוזס, מבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר ומבית הספר סגול למדעי המוח. "בשלב הראשון ביקשנו לבדוק האם גם בתאים במוחם של חולי אלצהיימר מופיעות מוטציות, והאם קיימת חפיפה בין המוטציות המאפיינות אלצהיימר ואוטיזם."

כעת, קבוצת החוקרים בהובלת פרופ' גוזס מצאה חפיפה גבוהה בין מאות מוטציות המאפיינות ילדים עם אוטיזם ומוגבלות שכלית התפתחותית, לבין מוטציות במוחם של חולי אלצהיימר. החוקרים התמקדו במיוחד במוטציות בגן ADNP, שיש לו תפקיד חשוב בהתפתחות המוח ובהגנה על מבנה תאי העצב במוח. הם מצאו כי טיפול באמצעות מקטע מקוצר של החלבון ADNP, הקרוי NAP, עשוי להגן על המוח מפני השפעת המוטציות, ולסייע לחולי אלצהיימר ולאוטיסטים.

חפיפה משמעותית

החוקרים בחנו דגימות שנלקחו מאזור פקעת ההרחה במוחם של חולי אלצהיימר, לאחר מותם. ריצוף ה-RNA של הגנום בדגימות פקעת ההרחה העלה מאות מוטציות. בנוסף בדקו החוקרים נתונים מכמה מאגרי מידע אינטרנטיים, ומצאו גם כאן מוטציות באלפי גנים במוחם של חולי אלצהיימר – הרבה יותר (בממוצע לנבדק) מאשר במוח בריא. הם השוו את ממצאיהם לממצאים ממחקרים על מוטציות הקשורות לאוטיזם. "מצאנו חפיפה משמעותית: כ-40% מהמוטציות בגנים מחוללי מחלות שזיהינו בפקעת ההרחה של חולי אלצהיימר אותרו גם בילדים עם אוטיזם ומוגבלות שכלית," אומרת פרופ' גוזס.

הגן הבעייתי והבסיס לתרופה

כעת עברו החוקרים לבדיקה מעמיקה של גן ספציפי - הגן ADNP, האחראי בין היתר לתסמונת ADNP שגורמת לאוטיזם ולמוגבלות שכלית, וידוע כי הוא קשור גם למחלת האלצהיימר. "החלבון ADNP, המיוצר על ידי הגן ADNP, התגלה במעבדה שלי לפני כ-20 שנה, ומאז ערכנו עליו מחקרים רבים," אומרת פרופ' גוזס. "במהלך השנים התברר כי ל-ADNP יש תפקיד מרכזי בהתפתחות המוח בעובר, וכי פעולתו קשורה לחלבון Tau, הנקשר לשלד תאי העצב במוח ומייצב את מבנה התא, וידוע כי הוא נפגע אצל חולי אלצהיימר. בעבר הפקנו מהחלבון ADNP מקטע מקוצר בשם NAP, המשמש בסיס לתרופה ניסיונית לאוטיזם. במחקר הנוכחי מצאנו מספר מוטציות חדשות בגן ADNP במוחם של חולי אלצהיימר. כמו כן גילינו שככל שעולה מספר המוטציות ב-ADNP במוחם של החולים, עולה גם הפתולוגיה של החלבון Tau."

הגנה על שלד תאי העצב

בשלב הבא נעזרו החוקרים בהנדסה גנטית כדי להחדיר ADNP עם 2 מוטציות שמקצרות את החלבון, וכן Tau מסומן בצבע זוהר, לתאי מודל של תאי עצב מוחיים. בדיקת צביעת ה-Tau בתאים החיים העלתה כי המוטציה ב-ADNP גרמה לפגיעה בהיקשרות ה-Tau לשלד תא העצב, וכתוצאה מכך להיחלשות של שלד התא. עם זאת נמצא כי טיפול בתרופה הניסיונית NAP (הידועה גם בשם 201CP) הגן על מבנה שלד תאי העצב מפני ההשפעה המזיקה, והשלד נותר יציב ותקין.

פרופ' גוזס מציינת כי ממצאים אלה מעידים שמנגנון פעולה תקין של ADNP דרוש להיקשרות תקינה של Tau לשלד התא, ואילו מוטציות ב-ADNP משבשות את המנגנון. החזרת המקטע NAP מזרזת את קישור החלבון Tau לשלד התא, ובכך מגינה על התא מפני השפעתן המזיקה של מוטציות ב-ADNP.

אופק חדש לטיפול באלצהיימר ובאוטיזם

"המחקר שלנו פותח אופק חדש למחקר ולטיפול במחלת אלצהיימר ובאוטיזם," מסכמת פרופ' גוזס. "עד היום התמקדו חוקרי אלצהיימר בעיקר במצבורי העמילואידים שנוצרים במוחם של חולי אלצהיימר. המחקר שלנו מפנה את תשומת הלב לכיוון אחר – מוטציות שמשפיעות על החלבון Tau, ובכך גורמות לפגיעה במבנה של תאי העצב במוח. יותר מכך, התרופה הניסיונית שאנחנו מפתחים עשויה לסייע לחולי אלצהיימר וגם לאוטיסטים עם מוטציות הדומות לאלה של מחלת האלצהיימר."

חשוב לציין: החברה הישראלית קורוניס נוירוסיינס מחזיקה בזיכיון לפיתוח התרופה 201CP, המבוססת על המקטע NAP, מחברת רמות שליד אוניברסיטת תל אביב. החברה מפתחת תרופה ניסיונית לאוטיזם מסוג תסמונת ADNP, שנגרמת על ידי מוטציה אקראית בגן ADNP. הפיתוח נעשה תחת התוויה של תרופת יתום ממנהל המזון והתרופות האמריקאי (FDA).

במחקר השתתפו הדוקטורנטים ינינה איבשקו פחימה, אדוה הדר (סופרות ראשונות), איריס גריג, אוקסנה קפיטנסקי וגדעון כרמון ממעבדתה של פרופ' גוזס, פרופ' דוד גורביץ מבית הספר לרפואה באוניברסיטת תל אביב  (מדריך משותף של אדוה הדר), מיכאל גרשוביץ ממכון ויצמן למדע, ומעבדות בצ'כיה, בספרד, בבלגיה ובאנגליה. המאמר פורסם לאחרונה  בכתב העת Molecular Psychiatry.

ד"ר רחלי שריג מבית הספר לרפואת שיניים ע"ש מוריס וגבריאלה גולדשלגר, וממרכז דן דוד לחקר תולדות האדם של הפקולטה לרפואה ע"ש סאקלר ושל מוזיאון הטבע ע"ש שטיינהרדט, מצאה בשיתוף עם ד"ר עומרי ברזילי, ראש תחום מחקר והתמחויות הארכיאולוגיה ברשות העתיקות, שש שיניים אנושיות במערת מנות שבגליל המערבי.

השיניים, שנמצאו בשכבות המזוהות עם התרבות האורניאקית שמוצאה באירופה, מהוות עדות אנתרופולוגית ראשונה לאוכלוסיית בני אדם, שהיגרה מאירופה לארץ ישראל לפני כ-40,000 שנה. מאמר המחקר התפרסם לאחרונה בכתב העת Journal of Human Evolution.

האדם הניאנדרטלי נטמע באדם המודרני

המערה נחקרת כבר כעשור, על ידי ד"ר ברזילי, פרופ' ישראל הרשקוביץ ממרכז דן דוד באוניברסיטת תל אביב, ופרופ' עפר מרדר מאוניברסיטת בן-גוריון שבנגב, במטרה להתחקות אחרי התפתחות האדם המודרני בארץ ישראל. ניתוח דנטלי של השיניים שנמצאו קבע, כי הן שייכות לבני אדם מתקופות שונות: לאדם המודרני ולאדם הניאנדרטלי.

"לממצא שלנו יש חשיבות רבה בזיהוי תושבי המערה לפני עשרות אלפי שנים," אומרת ד"ר שריג, שמסבירה בפודקאסט על הקשר המפתיע בין אנתרופלוגיה ורפואת שיניים, ועל התגליות המפתיעות על טבע האדם, שנחשפות בזכות שילוב שני התחומים. "שיניים נשמרות טוב יותר מעצמות, כי הן עשויות מאמייל, שהוא החומר העמיד ביותר בגוף. חשוב מכך: במבנה, בצורה ובטופוגרפיה (הבליטות על פני השטח) של השן יש מרכיב גנטי חזק, המאפשר לשייך שיניים לאוכלוסיות ספציפיות. במחקר הנוכחי התבססנו על צורתן החיצונית והפנימית של השיניים, כדי לאפיין ולשייך אותן. בארבע מהשיניים ביצענו בדיקות מעמיקות במעבדה: סריקות מיקרו-CT ואנליזות תלת-ממדיות".

התוצאות שהתקבלו הפתיעו את החוקרים: שן אחת הראתה קשר מובהק למין הומו סאפיינס - האדם המודרני; שן אחרת הראתה תכונות אופייניות לאדם הניאנדרטלי; ושתי שיניים הראו שילוב נדיר של תכונות ניאנדרטליות ומודרניות.

החוקרים מציינים כי שילוב כזה נמצא עד היום רק באוכלוסיות אירופאיות מראשית התקופה הפליאוליתית העליונה, שהתרחשה לפני כ-40,000 שנה. לאחרונה הוכח השילוב גם גנטית, והוא מרמז כי האדם הניאנדרטלי נטמע באדם המודרני באירופה. "המחקר פורץ הדרך מביא לראשונה את סיפורה של אוכלוסייה האחראית לאחת מהמהפכות התרבותיות החשובות בתולדות האדם", מציין פרופ' הרשקוביץ.

מסביר ד"ר ברזילי: "השיניים נמצאו בשכבות ארכיאולוגיות המשויכות לתרבות האורניאקית. מדובר בתרבות עשירה ומפותחת, המזוהה עם סוף עידן הניאנדרטליים באירופה, ומסמלת עידן חדש בהתפתחות התרבותית של האדם המודרני. בהתבסס על מחקרים גנטיים חדשים, שהראו שבמזרח אירופה הנאנדרטליים נטמעו אל תוך האוכלוסייה האורניאקית המקומית, אנו נוטים לפרש את הימצאותן של תכונות ניאנדרטליות בשיניים שנמצאו במערת מנות, כעדות נוספת לכך שמקורה של התרבות האורניאקית באזור מזרח הים התיכון הוא מאירופה. ייתכן שאוכלוסיות אלה ביקשו להתרחק מתנאי האקלים הקיצוניים ששררו בארצות מוצאן באותה עת - שיאה של תקופת הקרח האחרונה".

פיסת מידע בפאזל העצום של תולדות האדם

"הממצאים שלנו חשובים במיוחד מכיוון שהם שופכים אור על תקופה עלומה יחסית בתולדות האדם בארץ ישראל," מסכמת ד"ר שריג. "כיום משערים  שהניאנדרטליים נעלמו מהלבנט לפני כ-50 אלף שנה, עם הגעתם של אוכלוסיות אדם מודרני מאפריקה. מציאתם של מאפייני הומו סאפיינס וניאנדרטליים בשיניים מלפני 38 אלף שנה במערת מנות, תומכת בהשערה שהאוכלוסייה שהיגרה לכאן ככל הנראה מאירופה הייתה מעורבת, וייתכן שהביאה עמה את תרבותה באותה עת. בדרך זו מספק המחקר שלנו עוד נקודת זמן ברצף האבולוציוני והתרבותי, עוד פיסת מידע בפאזל העצום שנקרא תולדות האדם".

חוקרים מבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר ובמרכז הרפואי שיבא, בהובלת פרופ' תמי גיגר, פרופ' גל מרקל וד"ר מיכל הראל, מצאו תשובה לשאלה שמעסיקה מאוד את האונקולוגים: מדוע טיפולי אימונותרפיה משפיעים רק על חלק מהחולים בסרטן המלנומה גרורתית? נכון להיום, רק כשליש מהחולים המטופלים באימונותרפיה מגיבים לטיפול.

"טיפולים האימונותרפיה הוכחו כיעילים ביותר עבור חלק מהחולים, וחוללו מהפכה תפישתית באונקולוגיה. עם זאת, במקרים רבים הטיפולים הקיימים נכשלים, והמטרה שלנו הייתה להבין כיצד ניתן לנבא מי יגיב להם ומי לא, ואולי לשנות משהו על מנת להגדיל את שיעור התגובה", מסביר פרופ' מרקל, אונקולוג בכיר והמנהל המדעי של מכון אלה למלבאום לאימונואונקולוגיה ולמלנומה במרכז הרפואי שיבא, המרכז את הטיפול במרבית חולי המלנומה בישראל.

"היה ברור לנו שהשוואה בין דגימות מגרורות מלנומה שהוסרו בשלב טרום תחילת הטיפול, לבין כאלה מקבוצות חולים בהן הטיפול הצליח או נכשל, תהווה את המפתח לגילוי. החוכמה היא איזו השוואה לבצע", הוא מוסיף. במהלך המחקר בדקו החוקרים דגימות מלנומה מ-116 חולים, אשר הגיבו או לא הגיבו לאימונותרפיה. החוקרים נעזרו בשיטה חדשנית למיפוי חלבונים הקרויה פרוטאומיקה, וגילו שההבדל בין הקבוצות טמון בתהליכי הפקת האנרגיה של התאים הסרטניים.

"במעבדה לפרוטאומיקה אנו משתמשים במכשיר המכונה מס-ספקטרומטר, וממפים באמצעותו אלפי חלבונים," מסבירה פרופ' תמר גיגר, ראשת המעבדה לפרוטאומיקה בביה"ס לרפואה באוניברסיטת תל אביב. "לאחר מכן, אנו מבצעים אנליזה חישובית של הממצאים. בדרך זו ניתן לגלות בדיוק אילו חלבונים ואיזו כמות של חלבון מכל סוג מצויים בדגימה מסוימת".

בקרב קבוצת החולים שהגיבה לאימונותרפיה, התגלתה כמות גדולה יותר של חלבונים האחראיים על הפקת אנרגיה מחומצות שומן. "מצאנו שמסלול זה משפר את תהליך הזיהוי של תאי המלנומה על ידי מערכת החיסון, שכתוצאה מכך חושפת ותוקפת אותם בצורה יעילה", מסבירה פרופ' גיגר.

^{פרופ' גיגר - זיהתה את הקשר בין כמות החלבונים לזיהוי תאי מלנומה ע"י מערכת החיסון.}

הסוד הוא בחלבונים

כדי לבדוק את ההשערה שלהם, השתמשו החוקרים בטכניקות של הנדסה גנטית, והשתיקו את פעילותם של החלבונים הקשורים בהפקת אנרגיה מחומצות שומן, בתרביות של תאי מלנומה. בעקבות זאת, נמצאה ירידה בהרג תאי מלנומה על ידי מערכת החיסון.

אותם ממצאים התגלו גם בבדיקה על עכברי מודל. "מצאנו שהשתקה של המנגנון מאפשרת לתאי הסרטן להסתתר מפני תאי T של מערכת החיסון, שאמורים לזהות אותם ולהשמידם, וכתוצאה מכך התפתח הסרטן בעכברים אלה בקצב מהיר יותר בהשוואה לקבוצת הביקורת", מסבירה פרופ' גיגר ומוסיפה: "במחקר זיהינו הבדל מנגנוני משמעותי בביולוגיה של תאי מלנומה בין חולים שחיים שנים בזכות טיפולי אימונותרפיה, לבין חולים שאינם מושפעים כלל מהטיפול".

"ממצאים אלו עשויים להיות נכונים גם במגוון מחלות ממאירות נוספות", מסכם פרופ' מרקל. "במחקרי המשך שנקיים, נבחן כיצד להיעזר בממצאים כדי לשפר את התגובה לאימונותרפיה ולהרחיב את מעגל החולים שיוכלו להפיק תועלת מהטיפולים. כמו כן, נפעל לפיתוח שיטה שתאפשר לצפות מראש במי מהחולים הטיפול יצליח או ייכשל".

^{יעלה את אחוזי ההצלחה בכמות מטופלים גדולה יותר. פרופ' מרקל במעבדה (צילום באדיבות המרכז הרפואי שיבא)}