RESEARCH

המחקר התבצע במסגרת עבודת הדוקטורט של מר מתן יחזקאל, בהנחייתו של פרופ' דן ימין, ראש המעבדה להתמודדות עם מגיפות, ובניהול משותף עם פרופ' ארז שמואלי ראש המעבדה לנתוני עתק בפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן. כמו כן, המחקר התבצע בשיתוף ד"ר טל פטלון מנהלת מכון המחקר והחדשנות של מכבי (KSM), וד"ר סיון גזית סגנית המכון, וכן ד"ר עמיחי פיינסקי וגב' מירב מופז מאוניברסיטת תל אביב. תוצאות המחקר התפרסמו בכתב העת היוקרתי Lancet Respiratory Medicine.

"רצינו לבחון את בטיחות חיסוני הדחף (בוסטר), נגד נגיף הקורונה. בימים אלה אנו מנהלים מחקר קליני רחב היקף למשך שנתיים, שבמסגרתו ציידנו 4,698 ישראלים בשעונים חכמים. השעון החכם מנטר שורה של מדדים, בהם קצב לב, שונות בפעילות הלב, איכות השינה, מספר הצעדים היומי ועוד. בנוסף, המשתתפות והמשתתפים מתבקשים למלא שאלונים יומיים על מצב בריאותם באפליקציה ייעודית שפיתחנו. לבסוף, ניתחנו נתונים אנונימיים על אירועים חריגים אפשריים מהתיקים הרפואיים של רבע מיליון מבוטחים אקראיים של מכבי שירותי בריאות", מסביר פרופ' ימין.

מאחר והתיק הרפואי מציין את התאריך של קבלת חיסון הבוסטר, הדבר אפשר לחוקרים להשוות את מצבם של המתחסנים למצב הבסיס שלהם , החל מ-42 יום לפני קבלת החיסון ועד 42 יום לאחר קבלת החיסון, הן בשאלונים, הן בשעונים והן ברישומים של קופת החולים מכבי.

"ראינו שינויים מובהקים ומשמעותיים, כמו עלייה ברורה בקצב פעימות הלב בהשוואה לדופק שנמדד לפני כן", אומר פרופ' ימין, "אחר כך ראינו חזרה למצב הבסיסי של המחוסן: רמות הדופק שלפני החיסון חזרו לעצמן לאחר 6 ימים. מכאן, שהמחקר שלנו מאשש את בטיחות החיסונים. המחקר גם אפשר לנו להשוות בין המדדים הסובייקטיביים, האובייקטיביים והאבחון הרפואי של אותו משתתף שקיבל את הבוסטר הראשון וכעבור כמה חודשים את הבוסטר השני, וגילינו שאין כל הבדל בתגובה הפיזיולוגית המתועדת על ידי השעונים החכמים או זו המדווחת על ידי המשתתף באפליקציה".

כשהטכנולוגיה החכמה רגישה יותר מהאדם

הממצא שהכי הפתיע את החוקרים היה שהשעונים היו יותר רגישים מהאנשים. "נבדקים רבים דיווחו על עייפות, כאב ראש וכדומה,  וכעבור ימים ספורים דיווחו שהם שוב מרגישים טוב. כלומר, הם חזרו לנורמה. לעומת זאת, בשעונים שלהם עדיין ראינו שינויים מובהקים בקצב הלב שנמשכו עוד כמה ימים. בנוסף, היו גם מחוסנים שלא דיווחו על תופעות לוואי בכלל, בזמן שהם בהחלט חוו שינויים פיזיולוגיים. במילים אחרות, אנחנו למדים שהשעונים החכמים רגישים יותר לשינויים בתחושה הכללית מאשר הנבדקים עצמם", אומר פרופ' ימין.

בספרות הרפואית נרשמו 25 תופעות לוואי חריגות שיוחסו לחיסון הקורונה, ותשומת לב מיוחדת הוענקה למקרים נדירים של דלקת שריר הלב (מיוקרדיטיס), וקרום הלב (פריקרדיטיס). פרופ' ימין ועמיתיו בדקו את שכיחותם של מקרים חריגים אלה בקרב רבע מיליון חברי מכבי ולא מצאו כל עלייה באירועים חמורים למיניהם.

"התיק הרפואי מספר לנו על אירועים חריגים שאובחנו על ידי הרופאים וכן על אשפוזים שעשויים להיות קשורים לחיסונים, בדגש על אירועים לבבים", אומר פרופ' ימין ומסכם: "עשינו אנליזה מקיפה לכל אותן 25 תופעות לוואי חריגות, ולא ראינו עלייה בשכיחותם בקרב מתחסנות ומתחסני הבוסטר. אנחנו מצאנו שהחיסון בטוח לשימוש, גם חיישני השעון החכם 'חשו' בכך, המחוסנים עצמם דיווח איששו את חיישני השעון ולבסוף גם הרופאים אבחנו שהחיסון בטוח. לתוצאות המחקר יש השלכות מרחיקות לכת לגבי בדיקה אובייקטיבית של בטיחות חיסונים בעתיד".

המחקר נערך בהובלת החוקר ד"ר קובי סימפסון-לביא במעבדתו של פרופ' מרטין קופייק מבית הספר שמוניס למחקר ביו-רפואי וחקר הסרטן, הפקולטה למדעי החיים. המחקר פורסם בכתב העת "iScience".

משחקי הרעב של השמרים

לטענת החוקרים, עד כה המדע טרם פענח את המנגנון הפנימי שגורם לשמר לבטא רעב. היתרון של פתרון התעלומה הוא היכולת להבין מכך את מנגנוני המטבוליזם המורכבים בבני האדם. מודל השמר יכול לרמוז לנו על מסלולים מטבוליים שטרם נחשפו בבני האדם ולעזור לנו למגר מחלות כגון סכרת, השמנה וכו'.

פרופ' קופייק מסביר: "שמרים הם מודל מחקר מאוד רלוונטי, מצד אחד הם מאוד קלים לעבודה ניסויית, ומצד שני מכילים גרעין ואברונים רבים שמזכירים לנו את גוף האדם. במחקר הזה גילינו שחלבון בשמר הנקרא Snf1, עובר בקרה על ידי מעין "אנטנה" שמסוגלת למדוד את רמת החומציות בתא.

"המנגנון שגילינו פועל בצורה כזו: אם יש בתא גלוקוז (האוכל של שמר), אז המשאבה שנמצאת על דופן התא משנה את רמת החומציות בתא. בשלב הבא, האנטנה שב-Snf1 קולטת את הפעולה הזאת ו'מסמנת' לתא שאפשר לאכול. כשנגמר הגלוקוז, המשאבה מפסיקה את פעילותה והאנטנה קולטת את זה. החלבון Snf1 משנה את הצורה, נכנס לגרעין התא ומאותת לו לאכול אוכל אחר, למשל אתנול". הגילוי החדש יכול לשפוך אור על המנגנונים הבסיסיים המבקרים את מטבוליזם של סוכר ביצורים נוספים, בהם בני אדם.

פרופ' קופייק מוסיף: "במדע בסיסי אנו מנסים לגלות איך תאים עובדים. הבנה של התהליכים הבסיסיים של התא נותנת לנו כלים כדי לחקור תהליכים מורכבים, כגון התפתחות של סכרת או סרטן, ויכולה להביא לפיתוח של תרופות שיעזרו לאנושות."

אם הצטיידת במדריך הטרמפיסט לגלקסיה אבל עדיין לא קיבלת את כל התשובות לכל השאלות בנוגע למרחב ולזמן של היווצרות היקום שלנו - יכול מאוד להיות שהתשובה טמונה במחקר הזה: צוות בינלאומי של אסטרופיזיקאים, בהובלת פרופ' רנן ברקנא מבית הספר לפיזיקה ולאסטרונומיה בפקולטה למדעים מדויקים ע"ש סאקלר, הצליח לראשונה לאפיין סטטיסטית את הגלקסיות הראשונות ביקום, שהתגבשו כ-200 מיליון שנה בלבד אחרי המפץ הגדול. לפי התוצאות פורצות הדרך, הגלקסיות הראשונות היו קטנות ועמומות, הן היו יותר אפלות  מהגלקסיות בימינו, והמירו רק פחות  מ-5% מהגז שלהן לכוכבים. כמו כן, הגלקסיות הראשונות לא פלטו קרינת רדיו בעוצמה גבוהה בהרבה מזו שאנו רואים היום.

כשהיקום היה ענן של אטומי מימן

המחקר החדש נערך בשיתוף פעולה עם קבוצת SARAS, בהובלת קבוצת המחקר באוניברסיטת קיימברידג׳ באנגליה של ד"ר אנסטסיה פיאלקוב, שבעצמה הייתה דוקטורנטית של פרופ׳ ברקנא באוניברסיטת תל אביב.  תוצאות המחקר החלוצי פורסמו בכתב העת היוקרתי Nature Astronomy.

"זהו תחום חדש מאוד ומחקר ראשון מסוגו", מסביר פרופ' ברקנא. "אנחנו מנסים להבין את הכוכבים הראשונים ביקום, מה שנקרא 'השחר הקוסמי', כ-200 מיליון שנה אחרי המפץ הגדול. טלסקופ החלל החדש ג'יימס ווב למשל, לא באמת יכול לראות את הכוכבים האלה, אלא מעט גלקסיות בהירות במיוחד מתקופה קצת יותר מאוחרת. השאיפה שלנו היא להצליח לאפיין את כלל אוכלוסיית הכוכבים הראשונים".

לפי המודל המקובל, לפני שכוכבים החלו להתיך יסודות כבדים יותר בליבותיהם, היקום שלנו לא היה אלא ענן של אטומי מימן מהמפץ הגדול (בנוסף לחומר אפל). גם היום רוב היקום מורכב מגז מימן, אלא שביקום המודרני רוב המימן הזה מיונן בשל קרינת הכוכבים.

"אטומי מימן פולטים באופן טבעי קרינה אלקטרומגנטית באורך גל של 21 ס"מ, שזה בתחום הרדיו", אומר פרופ' ברקנא. "מאחר שקרינת הכוכבים שינתה את הקרינה שפלטו אטומי המימן, הרעיון הוא להשתמש במימן כגלאי של הכוכבים הראשונים: אם נצליח לראות את ההשפעה שלהם על המימן, נוכל לדעת מתי הם נולדו, כיצד הם הסתדרו בגלקסיות וכו'. אני מראשוני התיאורטיקנים שפיתחו את הרעיון הזה כבר לפני 20 שנה, אבל מבחינה תצפיתית רק עכשיו מצליחים ליישם אותו. ברחבי העולם יש מספר קבוצות מחקר שמנסות לגלות את אות ה-21 ס"מ של המימן ביקום העתיק".

אות מהעבר

אחת מהקבוצות הללו היא EDGES, המשתמשת באנטנת רדיו קטנה יחסית שמודדת את קרינת הרדיו הממוצעת מכל השמיים ומגיעה מתקופות שונות בשחר הקוסמי. ב-2018 הודיעה קבוצת EDGES כי מצאה את האות של 21 ס"מ מאטומי המימן הקדומים.

"הבעיה שקשה לשכנע שזה אכן הסיגנל של אטומי המימן הראשונים שספגו קרינה מהכוכבים הראשונים, ולא סיגנל מהמוליכות החשמלית של העפר שמתחת לאנטנה", מספר פרופ' ברקנא. "לכן חיכו למדידה עצמאית נוספת שתאשר או תשלול את הממצאים, ובאמת בשנה שעברה ערכו אסטרונומים בהודו ניסוי נוסף בשם SARAS. הפעם האנטנה צפה באגם, כך שהמים ההומוגניים לא יוכלו לייצר הפרעות שייראו כמו הסיגנל, ולפי התוצאות שלהם, יש סיכוי של 95% שהסיגנל של EDGES הוא הפרעה כזאת".

"ב-SARAS בעצם מצאו את החסם העליון של הסיגנל בשמיים, ומצאו שהוא חלש משמעותית מהסיגנל ש-EDGES מצא לכאורה. בהנחה שהמדידה של SARAS טובה ונכונה, בדקנו מהן ההשלכות שלה לגבי הגלקסיות הראשונות, כלומר מה היו התכונות שלהן לפי החסם העליון של הסיגנל. זאת הפעם הראשונה שאנחנו יכולים להגיד שלא הייתה אפשרות לקיומן של גלקסיות מסוג מסוים בתקופה כה מוקדמת".

פרופ' ברקנא מסכם: "הגלקסיות היום, כמו גלקסיית שביל החלב שלנו, פולטות המון גלי רדיו. שמנו חסם עליון ראשון על קצב ייצור הכוכבים בגלקסיות הקדומות, וגם על סך פליטות הרדיו שלהן. וזאת רק ההתחלה. מדי שנה נערכים ניסויים משוכללים יותר וכתוצאה מכך מתפרסמים חסמים יותר ויותר חזקים, בניסיון לקבל תמונה ראשונה של השחר הקוסמי. אנו מקווים שבקרוב יהיו לנו לא רק חסמים אלא גם מדידה מדויקת ואמינה של הסיגנל".

^{פרופ' רנן ברקנא}

המחקר נערך בהובלת פרופ' נטע ארז מהמחלקה לפתולוגיה בבית הספר לרפואה וחברי צוות המעבדה: לאה מונטרן, ד"ר נור ארשייד, יעל זית, ויעלה שרף, וכן בשיתוף פרופ׳ איריס ברשק מהמרכז הרפואי שיבא, וד"ר אמיר זוננבליק מהמרכז הרפואי תל אביב (איכילוב). המאמר פורסם בכתב העת היוקרתי Nature Communications, ומומן על ידי הקהילה האירופית (ERC), האגודה למלחמה בסרטן וקרן אמרסון לחקר הסרטן.

"במקרים רבים של סרטן השד, הגידול מוסר בניתוח, ואחר כך ניתנת לחולה סדרה של טיפולי כימותרפיה, במטרה לחסל שרידי סרטן שהמנתח לא הצליח להסיר או שכבר התפזרו בגוף," מסבירה פרופ' ארז. "הכימותרפיה אמנם הורגת תאים סרטניים, אך לא פעם יש לה גם תופעות לוואי בלתי רצויות. אחת החמורות שבהן היא יצירת נזק ברקמות הבריאות, ודלקת אשר באופן פרדוקסלי עלולה לסייע לתאים סרטניים שנותרו לפתח גרורות באיברים אחרים בגוף. אנחנו ביקשנו לבחון איך זה קורה, ולנסות למצוא פתרון לתופעה הקטלנית."

במסגרת המחקר יצרו החוקרים מודל של חיות עם סרטן השד, שעברו מסלול דומה לזה של נשים חולות: הסרת הגידול הראשוני בניתוח, ואחר כך כימותרפיה ומעקב כדי לזהות בהקדם הישנות גרורתית של המחלה. החוקרים עקבו אחר מצבן של החיות, והממצאים היו מדאיגים: אצל חלק ניכר מהן התפתחו גרורות בריאות – בשיעור דומה להתפתחות גרורות בקבוצת הבקרה.

התוצאה ההפוכה של הכימותרפיה

כעת ביקשו החוקרים לעקוב אחר תהליך התפתחות הגרורות. לשם כך הם בחנו את מצב הריאות של חיות המודל בשלב ביניים – כאשר ייתכן שכבר נוצרו בהן מיקרו-גרורות נסתרות, אך לא ניתן לזהותן אפילו באמצעי דימות מתקדמים כמו CT. "בבני אדם התקופה הזאת שבין הטיפול הכימותרפי לבין הופעת גרורות הניתנות לאיתור היא מעין 'קופסה שחורה'," אומרת פרופ' ארז. "בחיות המעבדה יכולנו לבדוק מה באמת קורה שם, ומצאנו מנגנון משמעותי שלא היה ידוע עד עתה: הטיפול הכימותרפי עורר תגובה דלקתית בפיברובלסטים, שהם תאי רקמת החיבור של הריאות, והתאים הללו זימנו למקום תאי חיסון ממח העצם. כך נוצרה באזור סביבה דלקתית שדווקא תומכת בהתפתחותן של המיקרו-גרורות, והן הפכו לגרורות סרטניות של ממש. בשורה התחתונה: הכימותרפיה, שנועדה להילחם בסרטן, השיגה דווקא תוצאה הפוכה."

החוקרים זיהו את המנגנון שבאמצעותו גייסו הפיברובלסטים את תאי מערכת החיסון ואז ״חינכו״ אותם לסייע לגידול. "גילינו שבתגובה לטיפול הכימותרפי הפיברובלסטים הפרישו חלבונים שנקראים 'חלבוני המשלים'. מדובר בחלבונים שמתווכים ומגבירים דלקות, בין השאר על ידי גיוס תאי דם לבנים של מערכת החיסון אל אזורים בהם יש זיהום או נזק רקמתי (תהליך שמכונה כימוטקסיס). כשתאי מערכת החיסון הגיעו לריאות הם יצרו סביבה דלקתית שתומכת בתאים הסרטניים ומסייעת להם להתפתח."

הוספת גורם מעכב דלקת לטיפול הכימותרפי

כאמצעי נגד, החליטו החוקרים לשלב עם הטיפול הכימותראפי גם תרופה שמעכבת את פעילות חלבוני המשלים, במטרה למנוע את ההשפעה הבלתי רצויה של הטיפול. התוצאות היו מעודדות ביותר: שיעור חיות המודל שכלל לא פיתחו גרורות לאחר הטיפול עלה מ-32% ל-67%; ושיעורן של אלה שפיתחו גרורות במוקדים רבים בריאותיהן ירד מ-52% בכימותרפיה רגילה, ל-6% בכימותרפיה בתוספת מעכב הדלקת.

"במחקר שלנו הצלחנו לגלות את המנגנון העומד מאחורי בעיה חמורה בטיפול בחולות סרטן השד: חלק ניכר מהן מפתחות גרורות גם לאחר שהגידול הראשוני הוסר וניתן להן טיפול כימותרפי. זיהינו מנגנון דלקתי שבאמצעותו הכימותרפיה דווקא מסייעת להתפתחות הגרורות, ואף מצאנו פתרון: הוספת גורם מעכב דלקת לטיפול הכימותרפי. אנחנו מקווים שבעתיד הממצאים שלנו יגיעו לקליניקה ויאפשרו לרופאים להעניק טיפול יעיל יותר לסרטן השד, ואולי אף לסוגי סרטן אחרים – טיפול שימנע את הישנות המחלה ויציל את חייהם של חולים רבים בכל העולם," מסכמת פרופ' ארז.