מחקרים

ד"ר שמואלי הוא חבר סגל במחלקה להנדסת תעשייה באוניברסיטת תל אביב, וגב' לוי היא סטודנטית לתואר שני במחלקה. פרופ' אלוביץ הוא חבר סגל במחלקה להנדסת מערכות תוכנה ומידע באוניברסיטת בן-גוריון בנגב, ומר נשיא הוא סטודנט לתואר שלישי במחלקה.

כל זואולוג או חובב בעלי חיים חולם להבין את שפת החיות, ממש כמו ד"ר דוליטל האגדי. מסתבר שהחלום בר מימוש. חוקרים מאוניברסיטת תל אביב הצליחו לפענח צלילים מתוך 'שפת העטלפים', ולזהות מי מעביר את המסר למי, ובאילו מצבים. "עטלפים הם יונקים מאוד חברותיים, שחיים במושבות של אלפי ואף מיליוני פרטים," אומר ראש קבוצת המחקר, פרופ' יוסי יובל מהמחלקה לזואולוגיה בפקולטה למדעי החיים ומבית ספר סגול למדעי המוח באוניברסיטת תל אביב. "למעשה, הערים הגדולות ביותר בכדור הארץ הן ערי עטלפים, ותושביהן חייבים לתקשר ביניהם. אנחנו ביקשנו לבחון מה בדיוק הם אומרים זה לזה." המחקר המסקרן בוצע בשיתוף עם תלמידי המחקר מור טאוב ויוסף פרת, והתפרסם בכתב העת Scientific Reports מקבוצת Nature.

"כשנכנסים למערה בה שוכנת מושבת עטלפים, שומעים קקופוניה של קולות וציוצים," אומר פרופ' יובל. "מכיוון שהצפיפות במושבה גדולה, רוב האינטראקציות בין חבריה הן בסגנון: "זוז! אל תפריע לי!", אך האם זה הכול? במחקר שלנו בדקנו האם ניתן להפיק מקולות העטלפים מידע נוסף."

לצורך המחקר הקליטו החוקרים את קולותיהם של כ-20 עטלפים מסוג עטלף הפירות המצרי, החיים בשבט משלהם, במעבדה שבמחלקה לזואולוגיה. ההקלטות בוצעו באופן רציף, 24 שעות ביממה, לאורך תקופה של כחודשיים וחצי, ולווו גם בצילומי וידאו של המתרחש במושבה. בסך הכול הוקלטו מאות אלפי אירועי תקשורת בין העטלפים, והמחקר התמקד בסופו של דבר בכ-15,000 אירועים, שניתן היה לשייכם לקונטקסט מסוים.

"בתהליך הפענוח השתמשנו באלגוריתמים המשמשים כיום לזיהוי קולי באפליקציות טלפוניות," אומר פרופ' יובל. "בדקנו במחשב מאפיינים של הספקטרום הקולי של העטלפים השונים, באמצעות אנליזות של גלי הקול, וגילינו שאפשר לחלץ מידע רב מקריאות העטלפים." 

החוקרים הגיעו לדיוק רב בפענוח מגוון היבטים של 'השיחות' בין העטלפים: ב-90% מהמקרים הם זיהו נכונה את העטלף 'המדבר', וב-65% גם את זה שאליו הופנה המסר; בכ-80% מהאירועים הם הצליחו לפענח גם את התוכן, או ההקשר שבו 'נאמרו' הדברים. ההקשר, שזוהה על סמך הקול בלבד, אומת לאחר מכן בעזרת צילומי הווידאו של האירוע.

רבים ומחזרים

בסך הכול זוהו ארבעה מצבים חברתיים שונים, המתאפיינים בקריאות ספציפיות: מריבה על מזון, לדוגמה כשעטלף אחד מנסה לחטוף מזון מאחר; ניסיון הזדווגות – כשזכר 'מנסה את מזלו' עם נקבה, והיא ממאנת ומגרשת אותו; ויכוח במהלך השינה – ציוץ שמשמעו ככל הנראה 'הערת אותי!'; ומריבות כלליות בין שני עטלפים התלויים זה לצד זה מגג המערה.

"מכיוון שעטלפים חיים בחושך, אך טבעי הוא שהתפתחה ביניהם תקשורת קולית משוכללת," מסכם פרופ' יובל. "אם אנחנו הצלחנו להפיק מהקולות מידע ברמת דיוק של כ-80%, ניתן להניח כי עטלף אחר שנמצא בסביבה, בעל מוח שעבר אבולוציה מתאימה, מבין 100% מהנאמר. זוהי כנראה דרך חשובה להעברת מידע חברתי בין חברי המושבה, מעין 'רכילות' אם תרצו, כמו בכל קהילה עם חיי חברה מפותחים. האם ניתן ללמוד ולהשליך משפתם גם על התפתחות השפה שלנו, בני האדם? לשם כך דרוש מחקר נוסף, אך ייתכן בהחלט שהתשובה חיובית."

את המחקר הוביל פרופ' יאיר בן דוד (יוג'ין קוביליאנסקי) מהמחלקה לאנטומיה ואנתרופולוגיה בבית הספר לרפואה ע"ש סאקלר באוניברסיטת תל אביב, בשיתוף עם הדוקטורנט דמיטרי טורצ'ינסקי מבית הספר לכימיה בפקולטה למדעים מדויקים ע"ש ריימונד ובברלי סאקלר באוניברסיטה, ד"ר לאוניד קליחמן מהמחלקה לפיזיותרפיה בפקולטה למדעי הבריאות באוניברסיטת בן גוריון ופרופ' דוד קרסיק מהפקולטה לרפואה בגליל של אוניברסיטת בר אילן. המחקר פורסם לאחרונה בכתב העת היוקרתי The American Journal of Clinical Nutrition.

תאי הרבייה ספגו את הפגיעה

"הטלומרים הינם רצפי DNA ייחודיים, המצויים בשני קצותיו של כל הכרומוזום, ומתקצרים עם כל התחלקות של גרעין התא (מיטוזה)," מסביר פרופ' קוביליאנסקי. "מחקרים שנערכו בעבר מצביעים על קשר ברור בין הדינמיקה של הטלומרים לבין תהליכי ההזדקנות ותוחלת החיים של האדם. המחקר שלנו בדק אם רעב קשה מהווה גורם המשפיע על אורך הטלומרים – הן אצל האדם שחווה רעב בעצמו, והן אצל צאצאיו."

החוקרים בחרו לערוך את מחקרם בקרב בני העם הצ'ובשי, השוכן בכפרים קטנים על הגדה המזרחית של נהר הוולגה, במישור המזרח-אירופאי של רוסיה, ואשר חווה רעב קשה בשנים 1923-1922. לצורך כך הם ביקרו במקום שלוש פעמים, בשנים 1994, 1999 ו-2002, ואספו דגימות דם מקבוצה של 687 גברים ו-647 נשים, ילידי השנים 1980-1909, המשתייכים ל-410 משפחות גרעיניות שונות. לאחר מכן הם מדדו במעבדה את אורך הטלומרים של תאי הדם הלבנים שבדגימות.

החוקרים חילקו את ממצאיהם על פי קבוצות גיל: ילידי 1921-1909, שהיו ילדים בני שנה עד 13 שנים בעת הרעב; ילידי 1923-1922, שנולדו במהלך הרעב עצמו; ילידי 1928-1924, שנולדו זמן קצר לאחר תקופת הרעב, אך הוריהם נחשפו לרעב בגיל הפריון; וכל מי שנולד אחרי 1928, כולל צאצאיהם של שורדי הרעב הגדול.

התוצאות היו מרתקות. בקרב הגברים, בעיקר, נצפו הבדלים משמעותיים בין הקבוצות השונות: בעלי הטלומרים הקצרים ביותר היו אלה שנולדו מיד לאחר הרעב, בין 1924 ל-1928, ואילו הטלומרים הארוכים ביותר אובחנו אצל מי שנולד לפני הרעב, בשנים 1921-1909. מכך הסיקו החוקרים שהרעב לא השפיע על הטלומרים של ילדים שחוו את הרעב על בשרם, ולעומת זאת השפיע יותר מכל על טלומרים של בנים שנולדו להורים אשר חוו את הרעב בבגרותם. במילים אחרות, נראה כי תאי הרבייה של ההורים, שחוו רעב בגיל הפריון, ספגו את הפגיעה קשה ביותר (בכל הנוגע להתקצרות הטלומרים) - ובהחלט ייתכן שהפגיעה הועצמה בשל הלחץ הנפשי בתקופה הקשה. כמו כן מצאו החוקרים כי הטלומרים הקצרים יחסית, שהתקצרו כתוצאה מהרעב, עברו בתורשה גם לשלושת הדורות הבאים – גברים שנולדו בשנים 1980-1929.

"המחקר שלנו רלוונטי ביותר גם לימינו, מכיוון שאוכלוסיות רבות ברחבי העולם עדיין סובלות מרעב ומתת-תזונה," מסכם פרופ' קוביליאנסקי. "חשוב מאוד לבחון את השפעות הרעב על בני אדם החווים אותו בזמן אמת, וכן את תוצאותיו הביולוגיות לטווח הארוך, ואף עבור הדורות הבאים. שאלה מהותית למחקר עתידי, הקשורה ישירות לטלומרים, עשויה להיות: האם רעב, תת-תזנה, ואף תקופות צום יזומות עלולים להאיץ את תהליך ההזדקנות ו/או לקצר את תוחלת החיים אצל הרעבים וצאצאיהם? אנו ועמיתינו נמשיך לחקור את התופעות המרתקות הללו."

המחקר התפרסם ב-19.9.16 בכתב העת היוקרתי Nature Communications. כמו כן הוצג המחקר לאחרונה על ידי ד"ר שומרון בכנס TEDx במוסקבה, ויוצג בפני מאות בעלי עניין מסחרי-רפואי בכנס בגרמניה בסוף ספטמבר. במחקר השתתפו גם ד"ר נטלי ארצי מ-MIT, ושתי חוקרות ממעבדתו של ד"ר שומרון: הדוקטורנטית אביטל גילעם וד"ר דפנה וייסגלס-וולקוב.

"סרטן השד הוא גורם התמותה השני מבין כל סוגי הסרטן בקרב נשים, ואחת מכל 8 נשים בעולם תחלה בו במהלך חייה," אומר מוביל המחקר, ד"ר נועם שומרון מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת תל אביב. "מדענים בכל העולם משקיעים מאמצים אדירים בפיתוח טיפולים מתקדמים למחלה, אך ההצלחה מוגבלת ביותר: שרידות החולות בתום 5 שנים מהאבחון עלתה ב-3% בלבד ב-20 השנים האחרונות, וסיכויי ההחלמה יורדים משמעותית לאחר התפתחותן של גרורות. המחקר שלנו מביא גישה חדשה לנושא הקריטי: בעוד שמרבית הטיפולים הקיימים תוקפים את הגידול הראשוני בשד, אנחנו החלטנו להתמקד בגרורות, ולמנוע את היווצרותן. אם נצליח לגרום לסרטן להישאר מקומי, נוכל לטפל בו באופן יעיל בהרבה."

לעצור את התנועה

על פי תפיסתם החדשנית, חיפשו החוקרים דרך לפגוע במנגנון התנועה של התא הסרטני, כך שלא יוכל לנדוד מהגידול הראשוני לאיברים חיוניים בגוף. "לקראת הנדידה חלים שינויים בצורתו של שלד התא," מסביר ד"ר שומרון. "התא מתכווץ, במטרה להסתנן לתוך זרם הדם, שיישא אותו אל האתר החדש בגופו של החולה. כשהתא מגיע ליעדו, הוא משנה את צורתו פעם נוספת, על מנת לצאת מכלי הדם ולהשתרש במקום החדש. אנחנו חשפנו את המנגנון הגנטי שיוצר את השינויים הללו בתאים הסרטניים, וחיפשנו דרך לנטרל אותו – במטרה לעצור את תנועתם."  האמצעי שנבחר לנטרול המנגנון הוא מיקרו-RNA – חומר גנטי הקיים בתאים באופן טבעי, ואחראי על 'השתקת' ביטוי גנים.

בשלב הראשון ביקשו החוקרים לאתר את הגנים הספציפיים המעורבים בשינוי צורתו של התא הסרטני. הם עשו זאת באמצעות כלים חישוביים מתקדמים מתחום הביו-אינפורמטיקה. אומר ד"ר שומרון: "בדקנו כמות עצומה של נתונים ממאגרים בישראל ובעולם, וביצענו הצלבה של ארבעה סוגי נתונים: מוטציות ב-DNA המאפיינות את סרטן השד; תת-קבוצה של גנים האחראים על שינוי צורת התא; גנים בעלי אתרי קישור לבקרים מסוג מיקרו-RNA, שמשתיקים את פעולת הגן; ונתונים קליניים על מוטציות שנמצאו בפועל בחולות סרטן השד, שהתקבלו מפרופ' איתן פרידמן מבית חולים שיבא בתל השומר.

בעקבות הצלבת הנתונים זוהה גן ספציפי המשתייך לכל ארבע הקבוצות. השתקתו של הגן הזה, כך הניחו החוקרים, תפגע משמעותית ביכולתו של הסרטן להתנייד ולייצר גרורות. כדי לבחון את ההנחה הם הפיקו שני סוגים של מולקולות מיקרו-RNA, האחראים באופן טבעי על בקרת הגן הרלוונטי והשתקתו, וניסו את הטיפול החדש על נקבות עכברים במודל לסרטן השד.

תוצאות מרשימות

נקבות העכברים שהשתתפו בניסוי חולקו לארבע קבוצות: שתי קבוצות טופלו בשני סוגי המיקרו-RNA שמשתיקים את הגן המזוהה, קבוצה נוספת טופלה בתערובת לא ספציפית של מולקולות מיקרו-RNA, והקבוצה הרביעית לא טופלה כלל. הטיפולים בוצעו באמצעות הזרקת ג'ל, שהוכן ב-MIT, המכיל את החומר לסביבת הגידול הראשוני. חיות המעבדה המטופלות עברו מחזור טיפולים המדמה את זה של נשים במרפאה אונקולוגית: הגידול הראשוני הוסר בניתוח 48 שעות לאחר ה'אבחון' והטיפול הניסיוני, וכעבור שלושה שבועות בוצעה ביקורת לאיתור גרורות. חיות המודל נסרקו באמצעות CT ונבדקו במיקרוסקופ ייעודי, וחלקן נשלחו לבדיקת פתולוג. התוצאות היו מרשימות מאוד.

ד"ר שומרון מתאר,"נקבות העכברים שטופלו במיקרו-RNA היו נקיות כמעט לחלוטין מגידולים משניים. בקבוצות הבקרה, לעומת זאת, נצפו תאים סרטניים רבים, שהתפשטו לכל חלקי הגוף. המשמעות היא שהצלחנו לעצור את התפשטות הסרטן במודל העכברי. אנחנו מאמינים שלטיפול החדש שפיתחנו, שהוכח כיעיל בחיות מעבדה, יש פוטנציאל לסייע גם לנשים החולות בסרטן השד בשל הדמיון הרב בין הגנים שניצפו בעכברות לבין אותם הגנים בגידולים סרטניים בנשים חולות."

כעת, במסגרת מחקרי המשך, בודקים ד"ר שומרון וקבוצתו היכן ואיך בדיוק משפיע הטיפול: האם המיקרו-RNA עוטף את הגידול הראשוני, נקשר לאתרי היעד ומונע שיגור תאים סרטניים למחזור הדם? האם הוא פועל על התאים הממאירים גם בעת 'מסעם' בדם? והאם הוא יעיל גם לטיפול בגרורות שכבר התמקמו באתר החדש? תוצאות המחקרים הללו עשויות להוביל לתחילתו של תהליך פיתוח תרופות חדשניות ויעילות לסרטן השד.

למאמר המלא >