טיפול חדשני הצליח לתקן פגם גנטי הגורם לאלצהיימר

מאז שתוארה לראשונה על ידי החוקרים הגרמנים אלויס אלצהיימר ואמיל קרפלין בשנת 1906, מחלת האלצהיימר עדיין נחשבת למחלה שרב הנסתר בה על הגלוי, במיוחד מפני שגורמים רבים מובילים להיווצרותה, בשונה ממחלות הנגרמות ממחולל יחיד. ריבוי הגורמים למחלה הופך את המאבק בה למורכב ולמאתגר במיוחד, ומייצר כיווני מחקר רבים המנסים לפענח את מנגנוני ההיווצרות של המחלה, ולמצוא פתרונות למניעתה, לעיכוב או לעצירת ההתדרדרות הקוגניטיבית במוח לאחר הופעתה.

"כבר 20 שנה מנסים מדענים בכל העולם למצוא טיפול יעיל למחלת האלצהיימר, שהיא הגורם המוביל לשיטיון באוכלוסייה המבוגרת - אך ללא הצלחה," אומר פרופ' דניאל מיכאלסון. "בעשור שבין 2002 ל-2012 נערכו בעולם 413 ניסויים קליניים, שבחנו 244 חומרים שונים – וכולם נכשלו. לנו, כחוקרי אלצהיימר, היה ברור שהגיע הזמן להרחיב את היריעה, ולהציע כיוונים חדשים."

לתקן את הגן

צוות המחקר בראשות פרופ' מיכאלסון, מופקד הקתדרה ע"ש מרים לבך לחקר תהליכים מולקולריים בניוון העצבי באוניברסיטת תל אביב, בשיתוף עם הדוקטורנטית ענת בם-כגן ועם חברתArtery  מארה"ב, פיתח גישת טיפול חדשנית למחלת האלצהיימר. החוקרים בחרו להתמקד בגן המכונה ApoE, אשר צורתו הפגומה (ApoE4) מופיעה אצל כ-60% מחולי האלצהיימר - ומצאו דרך לתקן את הפגם. הממצאים המעודדים: עכברי מעבדה שטופלו בשיטה החדשה החלימו ממחלת האלצהיימר. המחקר פורסם בספטמבר 2016 ב-Journal of Alzheimer Disease.

הגן הטוב והגן הרע

בשנים האחרונות הולך ומתברר שאלצהיימר אינה מחלה אחת, אלא קבוצה רחבה של מחלות משנה, הגורמות בשורה התחתונה לניוון תאי עצב במוח. על רקע הבנה זו, הסיקו החוקרים מאוניברסיטת תל אביב, בניגוד לתפיסה שהיתה שלטת בעבר, שככל הנראה אין בנמצא פתרון קסם בדמות תרופה אחת שתסייע לכל החולים. הם החליטו להתמקד בתת-אוכלוסייה של חולים בעלי מכנה משותף – גורם סיכון גנטי, שנוכחותו מגבירה את סיכוייו של האדם לחלות באלצהיימר.

"אלצהיימר היא כנראה לא מחלה הומוגנית, ולכן יש לבחור בתת אוכלוסיה המתאימה לכל טיפול." אומר פרופ' מיכאלסון, "הפתרון, לדעתי, הוא להתמקד בתת אוכלוסיות של החולים אשר מעצם הגדרתן מובילות לבחירת היעד אשר כנגדו יש לכוון התרופה. זה מה שאנחנו עושים בצוות המחקר שלי, כאשר תת הקבוצה של החולים שבהם אנחנו מתמקדים הם הנשאים של הגן ApoE." הגן ApoE מופיע בגנום האנושי בשתי צורות עיקריות: הגן הטוב ApoE3, והגן הרע ApoE4.

"כבר לפני 20 שנה גילו מדענים שכ-60% מחולי האלצהיימר נושאים את הגן הרע ApoE4, ושמחלתם פורצת 20-10 שנה מוקדם יותר, בהשוואה לחולים המבטאים את הגן בצורתו הטובה," מסביר פרופ' מיכאלסון. "למרות זאת, עד היום לא נחקרה פעילות הגן לעומקה, במידה רבה בשל היעדר שיטות עבודה מתאימות. בשנים האחרונות פותחו מודלים של עכברי מעבדה עם ApoE4, ואלה אכן הראו תכונות פתולוגיות הדומות לאלה של חולי אלצהיימר: זיכרון ולמידה פגומים, מספר קטן יותר של קשרים בין תאי העצב במוח, ונזקים נוספים לרקמת המוח, הדומים לאלה הנצפים במוחם של חולים."

אך מהו בעצם ההבדל בין הגן הטוב לגן הרע? החוקרים במעבדתו של פרופ' מיכאלסון גילו כי החלבון המיוצר על ידי הגן ApoE4 נקשר לכמות פחותה של שומנים, בהשוואה לחלבון המיוצר על ידי הגרסה התקינה של הגן, ApoE3. "עדיין לא ידענו אם יש להבדל הזה משמעות כלשהי כשמדובר באלצהיימר, אך חיפשנו דרך להגדיל את כמות השומנים המתקשרים לחלבון הפגום, על מנת שיהיה דומה יותר לחלבון התקין," מסביר פרופ' מיכאלסון. "החלטנו להתמקד ב'דבק' שמדביק את מולקולות השומן למולקולות החלבון – מערכת שנקראת 1ABCA - ולנסות להגביר את יעילותו."

בשלב זה יצרו החוקרים מאוניברסיטת תל אביב קשר עם חברת Artery מארה"ב, שגילתה חומר (פפטיד) המגביר ומשפר את פעילותו של 'הדבק' ABCA1. "הזרקנו את החומר לעכברים עם הגן הרע, המדמים חולי אלצהיימר, וראינו שהוא אכן חודר למוח," מספר פרופ' מיכאלסון. תוך זמן קצר הבחינו החוקרים שהטיפול עובד: החומר החדש תיקן את הבעיות הקוגניטיביות ואת הפתולוגיות במוחם של עכברי המודל, ולמעשה ריפא אותם מאלצהיימר.

פרופ' מיכאלסון מסכם: "בעקבות התוצאות המרשימות, אנו מאמינים שהמחקר שלנו פותח כיוונים חדשים לקראת פיתוח טיפול אפקטיבי לאלצהיימר. אנו משוכנעים שחשוב מאוד להרחיב ולהעמיק את המחקר אודות הגן ApoE4 הממלא תפקיד מרכזי במחלה הקשה, ומהווה יעד מובהק לפיתוח תרופות."