המנבאות השקטות

בגנום שלנו, כמו בכל גנום של כל יצור חי אחר, ישנן מוטציות שיכולות לשנות את רצף חומצות האמינו של החלבונים שמקודדים בגנום. מאחר שהחלבונים הללו אחראים על המנגנונים השונים בתא, מוטציות כאלה מעורבות בהפיכת התא הבריא לתא סרטני. לעומתן, יש מוטציות שלא משנות את חומצות האמינו, והן נקראות 'מוטציות שקטות'. בשנים האחרונות מצטברות הראיות לכך שמוטציות כאלה, הן בתוך והן מחוץ לאזור הקידוד הגנטי בתא, יכולות להשפיע על ביטוי גנים וכי ייתכן שהן קשורות להתפתחות ולהתפשטות של תאים סרטניים. עם זאת, עד כה לא נבדק כמותית האם המוטציות הללו יכולות לתרום לזיהוי סוג הסרטן ולניבוי סיכויי השרידות של החולה. חוקרים מהמחלקה להנדסה ביו-רפואית בפקולטה להנדסה ע"ש איבי ואלדר פליישמן וממכון זימין למחקר הנדסי משנה עולם, הצליחו לנבא את סוג הסרטן ואת שיעור התמותה ממנו, לפי מוטציות "שקטות" בגנומים הסרטניים. מדובר בהוכחת היתכנות שתוכל להציל חיים.

'השקטות' מנבאות לא פחות מ'הרגילות'

המחקר, שנערך בהובלת פרופ' תמיר טולר וסטודנטית המחקר טל גוטמן, מבוסס על כשלושה מיליון מוטציות מגנומים סרטניים של 9,915 חולים. במסגרתו ניסו החוקרים לבדוק האם הם יכולים לזהות את סוג הסרטן ולהעריך את שיעור התמותה ממנו 10 שנים לאחר האבחנה הראשונית, אך ורק על סמך המוטציות השקטות. הם מצאו כי יכולת הניבוי של המוטציות השקטות דומה בהרבה מיקרים לביצועי הניבוי המקובלים של המוטציות ה"רגילות".

בנוסף, ניסו החוקרים להעריך האם שילוב של מידע על מוטציות שקטות ורגילות יכולות לשפר יכולת הסיווג של סוג הסרטן, ומצאו כי המידע שמתקבל ממוטציות שקטות משפר את מרווח הטעות ב-68%. בסוגים מסוימים של סרטן מדובר בשיפור של עד 17% ביכולת הסיווג, כאשר שילוב שני סוגי המוטציה יכול לשפר את הפרוגנוזה בשיעור של עד 5%. תוצאות המחקר פורץ הדרך התפרסמו לאחרונה בכתב העת NPJ Genomic Medicine.

שקטות, אבל עושות רעש

"במשך שנים רבות התעלמו החוקרים מהמוטציות השקטות. אנחנו ערכנו לראשונה אנליזות לכ-10,000 גנומים סרטניים מכל הסוגים, והראינו שיש למוטציות השקטות ערך דיאגנוסטי, איזה סוג סרטן זה, וגם ערך פרוגנוסטי, כמה זמן החולה ישרוד", מסביר פרופ' טולר.

לדבריו, החומר הגנטי בתא מחזיק בשני סוגים של מידע: רצף חומצות האמינו שמיוצר והתזמון והכמות שמיוצרת מכל חלבון, כלומר הוויסות של תהליך הייצור. "אותן מוטציות שקטות יכולות להשפיע על הוויסות של ביטוי גנים, וזאת השפעה לא פחות חשובה מסוג החלבון שמיוצר. מן הסתם, אם התא מייצר הרבה פחות מחלבון מסוים – זה גרוע כמעט כמו למחוק אותו. השפעה נוספת היא קיפול החלבון. החלבון הוא מולקולה ארוכה שכוללת בדרך כלל מאות רבות של חומצות אמינו, כאשר הקיפול התלת ממדי של המולקולה מתחיל כבר כשהן מיוצרות בריבוזום (מבנה תוך-תאי שאחראי על ייצור החלבונים בתא). קצב הייצור של החלבון על ידי הריבוזום משפיע על הקיפול, והמוטציות השקטות יכולות להשפיע על קצב הייצור של החלבון ולכן על הקיפול שלו – קיפול שהוא משמעותי לתפקוד בפועל".

"בנוסף, יש מקרים שבהם המוטציות השקטות משפיעות על תהליך בשם שיחבור, שבו חתיכות מהחומר הגנטי נחתכות ליצירת הרצף הסופי שממנו ייווצר החלבון. בקיצור, מסתבר שהמוטציות השקטות האלה עושות הרבה מאוד רעש, ואנחנו הצלחנו לראשונה לכמת את ההשפעה שלהן", אומר פרופ' טולר.

להציל כמה שיותר חיים

כדי לבחון את השערתם ולכמת את השפעת המוטציות הללו, פרופ' טולר ועמיתיו השתמשו במידע גנטי ציבורי על גנומים סרטניים מהמכונים הלאומיים לבריאות (NIH) בארה"ב. החוקרים לקחו הנתונים על הגנום הסרטני וניסו בשיטות המבוססות על למידת מכונה לנבא מה סוג הסרטן וכמה שנים חי כל חולה לפי המוטציות השקטות. לאחר מכן הם השוו את התוצאות שקיבלו לנתוני האמת מהמאגר.

"לתוצאות המחקר מספר השלכות חשובות", אומר פרופ' טולר. "קודם כל, שימוש במוטציות שקטות בהחלט יכול לשפר מודלים שחוזים פרוגנוזה ומשמשים לסיווג. חשוב לציין שגם לשיפור של 17% יש משמעות גדולה מאוד, מפני שמאחורי המספרים האלה עומדים בני אדם שאנחנו אוהבים, ויום אחד אולי אנחנו עצמנו, לכן כל שיפור של אחוז הוא דרמטי".

"רופא שמגלה גרורות רוצה לדעת מה מקור הגרורה ומה מסלול התפתחות המחלה, כדי להתאים את הטיפול הטוב ביותר. אם, למשל, במקום דיאגנוסטיקה ופרוגנוסטיקה שגויות לחמישה מבין עשרה חולי סרטן נגיע למצב שבו שוגים רק בארבעה מכל עשרה חולי סרטן, זה יכול להיתרגם בסופו של דבר למיליוני חולים, שאולי ניתן להציל את חייהם. בנוסף, התוצאות שלנו מראות שרק על סמך מוטציות שקטות ניתן במקרים רבים לקבל ביצועי ניבוי דומים להסתמכות על מוטציות שהן לא שקטות. אלו תוצאות מעודדת, מכיוון שבשנים האחרונות מפותחות טכנולוגיות שמסווגות סרטן על סמך בדיקות דם לא פולשניות יחסית, המבוססות על אנליזה של חתיכות דנ"א ממקור סרטני. מאחר שרוב הדנ"א שלנו לא מקודד לחלבון, סביר להניח שרוב החתיכות מסוג זה שנדוג יכילו מוטציות שקטות".

למחקר החדש השלכות לכלל תחומי המחקר והטיפול האונקולוגי, ואחרי הוכחת ההיתכנות הזאת בכוונת החוקרים להקים סטארטאפ עם חממת "סאנרה", שיתמקד במוטציות השקטות ככלי רפואי לכל דבר ועניין.